Forte delle nuove conquiste ritorna, dunque,  a Messina, fra la sua gente. Anche se non offre grandi commissioni la città siciliana è sempre nei suoi pensieri e il 30 gennaio del 1461 si impegna con il nobile messinese Giovanni Mirulla, a dipingere una Madonna su un fondo oro, probabilmente molto simile alla prima Vergine Annunciata del 1450.

Poi negli anni fra il 1462 e il 1463, sempre nella sua città, sarà impegnato nella realizzazione di due gonfaloni, il primo per la confraternita di S. Elia de’ Disciplinati, il secondo per la chiesa di S. Nicolò alla Montagna. Purtroppo nessuna delle tre opere sopra citate ha resistito sino ad oggi, come molte altre opere dell’artista che per via delle “collocazioni prevalentemente private”, o dei terribili terremoti che devastarono la Sicilia, non sono giunte a noi.
Anche ricostruire un vero percorso artistico del pittore è estremamente difficile, dato che lo stesso terremoto del 1908 distrusse gli archivi notarili della città, confinando sotto le macerie parte dei documenti relativi alla vita e agli spostamenti di Antonello. Un vero e proprio buio cronologico fra il 1463 e il 1471 può essere, forse, giustificato da un ulteriore viaggio dell’artista, ma non si ha nessuna certezza.

Le uniche certezze di questo periodo, comunque attivo per l’artista, sono rappresentate dai ritratti datati fra il 1460 e il 1465, eseguiti sia per commissione che per diletto, che propongono una squisita naturalezza nei tratti e nelle linee di contorno dei volti così espressivi. Quasi un anticipo delle foto tessere odierne, Antonello cattura gli sguardi, i sorrisi appena accennati o le rughe d’espressione di persone normali, comuni, con sentimenti ed emozioni che filtrano e si irradiano dal fondo scuro delle composizioni.

Sembra che proprio da questo momento Antonello adotti un sistema. L’incertezza relativa alla datazione delle precedenti opere è risolta nelle successive grazie ad un metodo, già in precedenza utilizzato da un altro grande pittore del rinascimento veneziano, Giovanni Bellini. Antonello ha probabilmente conosciuto l’artista durante uno dei suoi viaggi a Venezia.
Sarà rimasto colpito dalla novità adottata dal collega:  inserire all’interno dell’opera, una volta terminata, dei foglietti ai margini della composizione, eseguiti in maniera talmente realistica da sembrare appuntati alla tela ,sui quali apponeva la propria firma.