Nel 1745, l’editore Le Breton interessò anche Denis Diderot nel lavoro di traduzione della Cyclopaedia di Ephraim Chambers. Nel 1747, come abbiamo visto, Jean Paul de Gua de Malves rinunciò al progetto. La direzione dell’opera fu affidata ufficialmente a Diderot (16 ottobre 1747). D’Alembert, che fino ad allora era stato un semplice revisore scentifico, affiancò nel lavoro direttivo Diderot. Sarà condirettore sino al 1759.

Nelle mani di Diderot e di D'Alembert, e nei loro sogni, prese forma un obiettivo decisamente attraente: quello di realizzare, sintetizzando e diffondendo, un'opera organica che comprendesse tutte le conoscenze del tempo. L’obiettivo? Quello di «sommuovere tutto, senza eccezioni e senza riguardi», dirà in seguito Diderot.
Nel 1750 viene stampato in 8.000 esemplari il prospetto generale dell’opera, seguito, nell’anno successivo dall’uscita del primo volume dell'Encyclopédie, con la presentazione di D’Alembert. Nel gennaio del 1752 viene pubblicato il secondo volume. Nascono problemi inattesi con i Gesuiti che mettono all’indice i primi due tomi. Solo con l’intervento di Madame de Pompadour e di Malherbes, le pubblicazioni riprendono. L’aria si fa pesante quando, poco dopo, è lo stesso Consiglio di Stato del Regno di Francia, a censurare l’Encyclopédie: ostracizza impedendo di vendere, di comprare o di detenere l’opera. Miracolosamente il massimo esponente della censura (detta Librairie), il magistrato Malesherbes, con decisione inattesa, non ferma la stampa dell’enciclopedia. In Francia molti poteri forti non vedono di buon occhio l’uscita dei volumi. Lo stesso D’Alembert decide di defilarsi, occupandosi esclusivamente delle voci scientifiche. Quando, nel 1757 (erano stati pubblicati sette volumi) si ha l’attentato a Luigi XV da parte di Robert François Damiens, il fronte dell’opposizione a Diderot, accusa la pubblicazione dell’opera, ritenuta atea e contraria al governo assolutista e alla religione, di aver creato il pericoloso clima politico. Quando nel 1759, dopo l’uscita nelle librerie francesi del libro De l'esprit di Helvetius, scoppiano dei disordini, anche l’enciclopedia ne viene coinvolta. L’8 marzo 1759 si annulla il suo diritto di pubblicazione e lo stesso papa Clemente XIII condanna il lavoro di Diderot. Il già famoso Malherbes può solo permettere l’uscita dei volumi con tavole e disegni grafici. La pubblicazione, comunque, non si ferma e procede clandestinamente.

E’ nel 1762 che, con l’espulsione da parte del Parlamento dei Gesuiti, che cambia il clima sociale, anche nei confronti dell’uscita dei volumi. Nel 1765, Diderot porta a termine l’impresa di redazione e di supervisione. Si stampano gli ultimi dieci volumi. L’editore Le Breton, che già aveva appoggiato la censura dall’interno, chiama in giudizio Diderot per non avere rispettato il piano dell’opera. Il processo dura dal 1770 al 1778. Ma già nel 1772 si aggiunge la pubblicazione di altri dieci volumi di tavole. Ora l’ Encyclopédie è veramente conclusa.

Il segreto dell’Encyclopédie sta nel fatto che Diderot e d'Alembert non cercarono di realizzarla da soli, come era successo precedentemente, ma si circondarono di letterati, che collaborarono alla stesura delle singole voci. Inizialmente l’opera era prevista in dieci volumi. Al termine di 24 anni di lavoro, l’Encyclopédie contava 22 volumi testuali e 13 di tavole. L’opera ebbe una tiratura di 4.225 esemplari.

Il successo dell’Encyclopédie fu tale, che già al periodo della Rivoluzione francese, quindi pochi anni dopo, si contavano 24.000 edizioni, fra riedizioni, adattamenti e copie non autorizzate. Charles-Joseph Panckoucke e Jean-Baptiste-René Robinet aggiunsero al lavoro di Diderot altri cinque volumi integrativi (tra il 1776 e il 1777). Tale tendenza all’ampiamento continuò, tanto che nell’Ottocento fu pubblicata una versione in 166 volumi.