Bei der Behandlung des multiplen Myeloms haben sich große Veränderungen ergeben: Dies hängt mit den jüngsten Fortschritten bei den diagnostischen Kriterien, der Risikoklassifizierung für Patienten und neuen verfügbaren Medikamenten zusammen.
Heute möchte ich den ersten Teil eines wirklich interessanten Artikels beschreiben, der von Dr. Rajkumar und Kumar verfasst wurde und im September 2020 im Blood Cancer Journal erschienen ist. (1)
Meiner Meinung nach ist es heute sehr interessant, die verschiedenen Behandlungsmöglichkeiten von Patienten mit multiplem Myelom zu evaluieren.
Die ersten drei Schritte bei einem multiplen Myelom
Erster Schritt: die Diagnose des multiplen Myeloms
In dieser Phase ist es notwendig zu verstehen, wie viele Plasmazellen sich im Knochenmark befinden: Normalerweise sind es weniger als 5%. Wenn die Plasmazellen des Knochenmarks mehr als 10 % betragen, müssen Sie dies sorgfältig beurteilen.
Für die Diagnose ist es auch notwendig zu beurteilen, ob andere gefährliche Situationen vorliegen, die für Patienten unangenehm sein können, aber Ärzte alarmieren können, um ein Myelom zu finden. Diese Situationen werden als myeloma defining events bezeichnet. (2)
Hier einige Beispiele. Liegt eine Blutarmut vor? Ein hoher Kalziumspiegel im Blut? Funktionieren die Nieren nicht so gut? Gibt es Knochenbrüche?
Um das zu verstehen, es ist notwendig, eine Blutprobe und eine Technik zur Beurteilung von Knochenschäden (wie CT, PET-CT oder MRT) durchzuführen.
Zweiter Schritt: die Bewertung des Risikos
Dank der Auswertung am Knochenmark können Ärzte den Krankheitsverlauf vorhersagen: Gibt es ein ruhiges Myelom, ein ziemlich aggressives Myelom oder ein wirklich aggressives Myelom? Im Labor ist es möglich, die DNA von Patienten mit den sogenannten Zytogenetik-Techniken auszuwerten. (3) Heutzutage ist es wirklich wichtig, dies zu bewerten, da es das Ansprechen auf die Therapie verändern könnte!
Dritter Schritt: Auswahl einer Behandlungsoption
In dieser Phase ist die Rolle des Patienten sehr wichtig: Er sollte sich aktiv an den medizinischen Entscheidungen beteiligen! Tatsächlich haben Sie heute viele Medikamente und Behandlungsmöglichkeiten.
Welche Behandlung für Patienten mit einer ersten Diagnose von multiplem Myelom?
Zwei Dinge sind für eine gute Wahl zu bewerten:
1)Die Bewertung des Risikos: Ist Myelom ruhig oder aggressiv? Dank der DNA-Studie durch Zytogenetik (sehen Sie oben) ist es möglich, darauf zu reagieren.
2) Können Patienten eine Stammzelltransplantation erhalten? Es hängt vom Alter der Patienten, ihrem allgemeinen Status und ihren anderen Erkrankungen ab.
Wenn Patienten eine Transplantation erhalten können …
Für diese Patienten sind vier Phasen notwendig: (1) eine Induktionstherapie, (2) die Stammzellenteilung, (3) die eigentliche Transplantation, (4) eine Erhaltungstherapie.
Wenn DNA-Untersuchungen durch Zytogenetik ein sogenanntes Standardrisiko ergeben, kann die eigentliche Transplantation (dritte Phase) verzögert werden (zB bis die Krankheit aggressiver wird).
Induktionstherapie
In dieser Phase wird eine Kombination aus mehreren Medikamenten bevorzugt. Laut den Autoren basiert die beste Strategie für diese Patienten auf drei Medikamenten: Bortezomib (Velcade®), Lenalidomid (Revlimid®) und Dexamethason. Wissenschaftler haben es einfach VRd genannt.
Alternativ zu Bortezomib (z. B. Unverträglichkeit, Bortezomib verursachte periphere Neuropathie) könnte Daratumumab verwendet werden: so wird die Kombination der drei Wirkstoffe: Daratumumab, Lenalidomid und Dexamethason (das sogenannte DRd). Aufgrund der Gesamtkosten von Daratumumab und anderer technischer Unannehmlichkeiten sollte jedoch Bortezomib vorgezogen werden (natürlich falls möglich). (4)
Alternativ zu Lenalidomid schlagen die Autoren die Anwendung von Thalidomid vor, beispielsweise in Ländern, in denen Lenalidomid nicht für die Erstlinientherapie zugelassen ist. Anstelle von Lenalidomid kann das Medikament Cyclophosphamid in bestimmten Situationen verwendet werden, z. B. beim Vorliegen eines akuten Nierenversagens zum Zeitpunkt der Diagnose. (5)
Von der Stammzellenteilung bis zur echten Transplantation
Der frühe Einsatz von ASCT wird bevorzugt. Bei Patienten, die während der Zytogenetik als Standardrisiko eingestuft werden, kann die Transplantation jedoch bis zum ersten Myelomverschlimmerung (dem sogenannten Rezidiv) verschoben werden. Es hängt in erster Linie von der Wahl der Patienten ab.
Das bevorzugte Medikament, das in dieser Phase verwendet wird, ist Melphalan (als Konditionierungsschema, in einer Dosis von 200 mg/m²).
Die Stammzelltransplantation hat eine Mortalität von 1-2% und ein Risiko für andere hämatologische Erkrankungen wie myelodysplastisches Syndrom und akute Leukämie. Es ist jedoch für einige Patienten tatsächlich eine bequeme Option im Hinblick auf die Verbesserung der Überlebenschancen und anderer Parameter.
Erhaltungstherapie
Die Anwendung von Lenalidomid (Revlimid®) ist für die meisten Patienten die am meisten empfohlene Erhaltungstherapie. Zum Beispiel bei Patienten, die sich entschieden haben, ihre Transplantation zu verschieben, aber bereits eine Induktionstherapie erhalten haben. Leider besteht bei der Erhaltungstherapie mit Lenalidomid ein erhöhtes Risiko, ein myelodysplastisches Syndrom zu entwickeln. Es ist so wichtig, dass der Patient mit seinem Arzt über dieses Risiko spricht. Für Patienten mit einem Hochrisiko-Myelom bei der Zytogenetik schlagen die Autoren eine Erhaltungstherapie mit Bortezomib (Velcade®) vor. (6)
Zur optimalen Dauer einer Erhaltungstherapie ist es wichtig zu erklären, dass eine langfristige Erhaltungstherapie mit hohen Kosten für das öffentliche Gesundheitssystem und einer erhöhten Toxizität für den Patienten verbunden ist. Auf dieser Grundlage meinen die Autoren, dass eine medikamentenfreie Phase für Patienten in dieser Phase optimal wäre. (7)
Wenn Patienten keine Transplantation erhalten können …
Bei Patienten, die keine Transplantation erhalten können, gibt es zunächst zwei sinnvolle Therapieoptionen:
• Die Einnahme der Dreifachkombination Bortezomib (Velcade®), Lenalidomid (Revlimid®) und Dexamethason (VRd)
• Die Anwendung von Daratumumab, Lenalidomid (Revlimid®) und Dexamethason (DRd).
Wir sollten jedoch berücksichtigen, dass das Schema mit Daratumumab (DRd) eine längere Dauer aufweist als das Schema mit Bortezomib (VRd), sodass es teurer und schwieriger zu handhaben ist. Daher wird in der klinischen Praxis häufig das Schema VRd (im Vergleich zu DRd) bevorzugt. (8)
Anders als bei Patienten, die eine Stammzelltransplantation erhalten können, ist bei diesen Patienten die Anwendung des Medikaments Melphalan aufgrund seines Risikos, andere hämatologische Probleme, wie das sogenannte myelodysplastische Syndrom, zu erzeugen, nicht zweckmäßig.
Nebenwirkungen von Antimyelom-Medikamenten
Diese Medikamente haben in klinischen Studien und an Patienten sehr gute Ergebnisse gezeigt. Allerdings ist bei ihnen Vorsicht geboten: Sie können Nebenwirkungen verbergen, die es zu vermeiden gilt!
Bortezomib kann ein erhebliches Risiko für eine periphere Neuropathie darstellen. Zur Risikominimierung wurden zwei Strategien vorgeschlagen: die subkutane Verabreichung von Bortezomib und seine Anwendung einmal wöchentlich.
Auch für diese Patienten empfehlen die Autoren eine Prophylaxe gegen Herpes-Zoster-Infektionen. (9)
Lenalidomid kann tiefe Venenthrombosen und Lungenembolien verursachen; um es zu vermeiden, ist eine gute Prophylaxe notwendig, zum Beispiel mit Aspirin.
Dexamethason kann eine durch Pneumocystis jiroveci verursachte Infektion verursachen: Um dies zu vermeiden, ist eine Prophylaxe wichtig.
Zur Vorbeugung von Infektionen empfehlen die Autoren bei allen Patienten mit neu diagnostiziertem Myelom auch die tägliche Anwendung des Antibiotikums Levofloxacin in den ersten beiden Therapiezyklen.
Bibliographie
(1) Multiple myeloma current treatment algorithms – PubMed (nih.gov)
(2) Rajkumar, S. V. et al. International Myeloma Working Group updated criteria for the diagnosis of multiple myeloma. Lancet Oncol. 15, e538–e548 (2014).
(3) Kumar, S. & Rajkumar, S. V. The multiple myelomas—current concepts in cytogenetic classification and therapy. Nat. Rev. Clin. Oncol. 15, 409–21 (2018).
(4) Kapoor, P. & Rajkumar, S. V. MAIA under the microscope—bringing trial design into focus. Nat. Rev. Clin. Oncol. 16, 339–40 (2019)
(5) Burnette, B. L., Leung, N. & Rajkumar, S. V. Renal improvement in myeloma with bortezomib plus plasma exchange. N. Engl. J. Med. 364, 2365–2366 (2011)
(6) Attal, M. et al. Lenalidomide maintenance after stem-cell transplantation for multiple myeloma. N. Engl. J. Med. 366, 1782–1791 (2012).
(7) Nooka, A. K. et al. Consolidation and maintenance therapy with lenalidomide, bortezomib and dexamethasone (RVD) in high-risk myeloma patients. Leukemia 28, 690–693 (2014).
(8) Sonneveld, P. et al. Bortezomib induction and maintenance treatment in patients with newly diagnosed multiple myeloma: results of the randomized phase III HOVON-65/ GMMG-HD4 trial. J. Clin. Oncol. 30, 2946–2955 (2012).
(9) Moreau, P. et al. Subcutaneous versus intravenous administration of bortezomib in patients with relapsed multiple myeloma: a randomised, phase 3, non-inferiority study. Lancet Oncol. 12, 431–40 (2011).
