Smouldering multiple myeloma: a heterogeneous precursor

Today I am going to introduce the last part of Doctors Rajkumar and Kumar‘s article. (1)
It’s an interesting description of smouldering multiple myeloma and its treatment possibilities.

What is a smouldering multiple myeloma?
Smouldering multiple myeloma is a precursor of a symptomatic myeloma. Sure enough in smouldering myeloma your plasma cells in the bone marrow produce an amount of abnormal protein (the so-called Monoclonal protein) of ≥3 g/dl, so the same quantity of symptomatic myeloma.
However in smouldering myeloma you don’t have any myeloma defining events (MDE), so the following conditions are always absent in smouldering myeloma:

  • end-organ damage (hypercalcemia, renal insufficiency, anaemia, or bone lesions),
  • bone marrow clonal plasma cells ≥60%,
  • serum involved to uninvolved free light chain (FLC) ratio ≥100
  • more than one focal lesion (5 mm or more in size) on magnetic resonance imaging (MRI). (2)

Smouldering myeloma is a heterogeneous entity

Nowadays scientific knowledge shows us that smouldering myeloma is not a uniform condition. Indeed the authors divided smouldering myeloma in three separated groups:

  • a low-risk smouldering myeloma, so a situation that presents a low risk to become a symptomatic myeloma
  • a high-risk smouldering myeloma, which presents indeed a high-risk to develop a symptomatic myeloma
  • an intermediate-risk smouldering myeloma. (3)

To understand the right group for each patient, doctors use three parameters:                   

  • Monoclonal protein in the blood >2 g/dL
  • Serum free light-chain ratio in the blood >20
  • Plasma cells in the bone marrow >20%

Low-risk smouldering myeloma: watch and wait                                                                 
If you have a low-risk smouldering myeloma, a periodical medical examination by your haematologist with some routinary blood tests is enough.

High-risk smouldering myeloma: an untimely but useful treatment                                
In this situation the authors recommend to start the therapy. A possibility is represented by the use of Lenalidomide or the couple Lenalidomide and dexamethasone (that is also called Rd).  
Lenalidomide (Revlimid®) is a drug, that is similar to Thalidomide. It is powerful and offers many advantages, such as the death of tumoral cells and the inhibition of new vessels development. But be also careful, because Lenalidomide can cause deep vein thrombosis and pulmonary embolism; to avoid it, a good prophylaxis is therefore necessary, for example with aspirin.
A Spanish and an American scientific study has proven good advantages for the couple Lenalidomide-dexamethasone for patients in rapport to the simply and periodic medical observation. Lenalidomide is able to slow down the progression of smouldering myeloma in symptomatic myeloma, by slowing down the appearance of myeloma symptoms, the so-called Myeloma Defining Events (see above). (4),(5)

Many challenges await us                                                                                                       
This overview has shown the great evolution of medical knowledge in term of this watershed condition. However, there is still a long way to go, and many other scientific studies are necessary.

Bibliography

(1) Multiple myeloma current treatment algorithms – PubMed (nih.gov)

(2) Kyle, R. A. et al. Clinical course and prognosis of smoldering (Asymptomatic) multiple myeloma. N. Engl. J. Med. 356, 2582–2590 (2007).

(3) Rajkumar, S. V., Landgren, O. & Mateos, M. V. Smoldering multiple myeloma. Blood 125, 3069–3075 (2015).

(4) Mateos, M.-V. et al. Lenalidomide plus dexamethasone for high-risk smoldering multiple myeloma. N. Engl. J. Med. 369, 438–447 (2013).

(5) Lonial, S. et al. Randomized trial of lenalidomide versus observation in smoldering multiple myeloma. J. Clin. Oncol. 38, 1126–1137 (2020).

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Schwelendes multiples Myelom: eine heterogene Vorstufe

Heute werde ich den letzten Teil des Artikels der Ärzte Rajkumar und Kumar vorstellen. (1) Es ist eine interessante Beschreibung des schwelenden multiplen Myeloms und seiner Behandlungsmöglichkeiten.

Was ist ein schwelendes multiples Myelom?  
Das schwelende multiple Myelom ist eine Vorstufe eines symptomatischen Myeloms. Bei einem schwelenden Myelom produzieren Ihre Plasmazellen im Knochenmark tatsächlich eine Menge an abnormalem Protein (das sogenannte monoklonale Protein) von ≥ 3 g/dl, also die gleiche Menge an symptomatischem Myelom.                                                                                                                        
Beim schwelenden Myelom gibt es jedoch keine myeloma defining events (MDE), daher fehlen die folgenden Bedingungen beim schwelenden Myelom immer:

  • Endorganschäden (Hyperkalzämie, Niereninsuffizienz, Blutarmut oder Knochenläsionen),
  • klonale Plasmazellen des Knochenmarks ≥60 %,
  • Verhältnis von freier Leichtkette (FLC) von Serum ≥ 100,
  • mehr als eine fokale Läsion (Größe 5 mm oder mehr) bei der Magnetresonanztomographie (MRT). (2)

Schwelendes Myelom ist eine heterogene Einheit                                                        
Heutzutage erklären uns wissenschaftliche Erkenntnisse, dass das schwelende Myelom kein einheitlicher Zustand ist. Tatsächlich teilten die Autoren das schwelende Myelom in drei getrennte Gruppen:

  • ein schwelendes Myelom mit niedrigem Risiko, also eine Situation, die ein geringes Risiko darstellt, ein symptomatisches Myelom zu werden
  • ein schwelendes Myelom mit hohem Risiko, das tatsächlich ein hohes Risiko für die Entwicklung eines symptomatischen Myeloms darstellt
  • ein schwelendes Myelom mit mittlerem Risiko. (3)

Um die richtige Gruppe für jeden Patienten zu verstehen, verwenden Ärzte drei Parameter:

  • Monoklonales Protein im Blut >2 g/dl
  • Serumfreies Leichtkettenverhältnis im Blut >20
  • Plasmazellen im Knochenmark >20%

Schwelendes Myelom mit geringem Risiko: Beobachten und warten                            
Wenn Sie ein schwelendes Myelom mit geringem Risiko haben, reicht eine regelmäßige ärztliche Untersuchung durch Ihren Hämatologen mit einigen routinemäßigen Blutuntersuchungen aus.

Schwelendes Myelom mit hohem Risiko: eine vorzeitige, aber nützliche Behandlung
In dieser Situation empfehlen die Autoren, die Therapie zu beginnen. Eine Möglichkeit stellt der Einsatz von Lenalidomid oder das Paar Lenalidomid und Dexamethason (auch Rd genannt) dar.         
Lenalidomid (Revlimid®) ist ein Medikament, das Thalidomid ähnlich ist. Es ist stark und bietet viele Vorteile, wie das Absterben von Tumorzellen und die Hemmung der Neubildung von Gefäßen. Aber seien Sie auch vorsichtig, denn Lenalidomid kann tiefe Venenthrombosen und Lungenembolien verursachen; um dies   zu vermeiden, ist also eine gute Prophylaxe notwendig, zum Beispiel mit Aspirin.                                                                                                   
Eine spanische und eine amerikanische wissenschaftliche Studie haben für das Paar Lenalidomid-Dexamethason gute Vorteile für Patienten im Zusammenhang mit der einfachen und regelmäßigen medizinischen Beobachtung gezeigt. Lenalidomid kann das Fortschreiten des schwelenden Myeloms beim symptomatischen Myelom verlangsamen, indem es das Auftreten von Myelomsymptomen, den sogenannten Myelom Defining Events (siehe oben), verlangsamt. (4),(5)

Viele Herausforderungen warten auf uns                                                                                          
Dieser Überblick hat die große Entwicklung des medizinischen Wissens in Bezug auf diesen Wendepunkt gezeigt. Allerdings ist es noch ein weiter Weg und viele weitere wissenschaftliche Studien sind notwendig.

Bibliographie

(1) Multiple myeloma current treatment algorithms – PubMed (nih.gov)

(2) Kyle, R. A. et al. Clinical course and prognosis of smoldering (Asymptomatic) multiple myeloma. N. Engl. J. Med. 356, 2582–2590 (2007).

(3) Rajkumar, S. V., Landgren, O. & Mateos, M. V. Smoldering multiple myeloma. Blood 125, 3069–3075 (2015).

(4) Mateos, M.-V. et al. Lenalidomide plus dexamethasone for high-risk smoldering multiple myeloma. N. Engl. J. Med. 369, 438–447 (2013).

(5) Lonial, S. et al. Randomized trial of lenalidomide versus observation in smoldering multiple myeloma. J. Clin. Oncol. 38, 1126–1137 (2020).

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What can you do if multiple myeloma exacerbate again?

Multiple myeloma is characterised by quiet and unquiet periods. After a treatment at the moment of the diagnosis, myeloma becomes stable: this stability is called remission. Unfortunately this quiet phase does not last forever, thus a recrudescence of the illness can occur on average after 3 or 4 years from the diagnosis. In this situation, the so-called relapse, a new treatment is necessary for the patients. The choice of a treatment for each relapse depends on many factors: the timing of relapse, the aggressiveness of the relapse, the response to prior therapy and the general conditions of the patient.                                        
Today I am going to explain you the second part of the article written by Doctors Rajkumar and Kumar, so the treatment of relapsed multiple myeloma. (1)

The first relapse: if a new transplantation is possible                                                                
A new Autologous Stem Cell Transplantation (ASCT) can be a good option for patients:                     

  • Who have never had a transplant before,
  • Who had a prolonged remission with the first transplantation.

The first relapse: if a new transplantation is impossible                                                       
If a new transplantation is impossible, the authors have proposed an interesting algorithm in order to decide the best treatment. First we have to consider the role of Lenalidomide as treatment at the moment of the diagnosis. Lenalidomide (Revlimid®) is a drug, similar to Thalidomide, which can be used as a treatment at the moment of the diagnosis. It is powerful and offers many advantages, such as the death of tumoral cells and the inhibition of new vessels development. But pay attention, because Lenalidomide can cause deep vein thrombosis and pulmonary embolism; to avoid it, a good prophylaxis is therefore necessary, for example with aspirin.              
In this context, two important questions are the following: Did the patient obtain good results with the use of Lenalidomide as first treatment? Or was the patient resistant to the Lenalidomide? 
On the basis of these questions, the authors have distinguished two groups of patients: patients who were not resistant to Lenalidomide and patients who were resistant to Lenalidomide.

If the patient was not resistant to Lenalidomide

The triplet Daratumumab, Lenalidomide (Revlimid®) and dexamethasone, often indicated as DRd, is the best option for the authors in this situation. This triplet has done an important reduction in risk of progression, compared to the couple Lenalidomide and dexamethasone, the so-called Rd. Furthermore, this triplet presents a better tolerability: sure enough Daratumumab is used in a subcutaneous formulation, that reduces the infusion-related side effects and the time for the administration of this drug.

If the patient was resistant to Lenalidomide

For patients who were resistant to Lenalidomide, the authors suggest therapies using Pomalidomide or Bortezomib (Velcade®). (2), (3)                                                                                           
The triplet based on Daratumumab, Bortezomib and dexamethasone (called DVd) is the preferred choice for the authors.                                                                                                          
However, if patients have been previously treated with daratumumab, the authors suggest a therapy based on Carfilzomib (Kyprolis®), for example the triplet Carfilzomib, Pomalidomide and dexamethasone, often indicated as KPd .                                                                                   
Bortezomib and Carfilzomib have brought many advantages to patients affected by myeloma. However, they are drugs to be used carefully, because they can cause also secondary effects. Bortezomib can cause a significant risk of peripheral neuropathy. Two strategies were proposed to minimize the risk: the subcutaneous administration of Bortezomib and its use in a once-weekly schedule. The authors recommend also for these patients a prophylaxis against Herpes zoster infections. Carfilzomib has a lower risk to develop neurologic problems (low neurotoxicity) than bortezomib, however some patients (approximatively 5%) have developed serious cardiac side effects. (4), (5)

Treatment of second and subsequent relapses

For a subsequent relapse you can use the same therapeutic schemas validated for the first relapse. But the treatment of each patient must be personalised and the patient should use:

  • at least two new drugs that he is not resistant to
  • preferably the drugs should be part of a different group from those that the patient used for the first relapse.

Other options are in progress: some examples

The use of Venetoclax has been investigated in patients who present a particular anomaly in their DNA by the cytogenetic evaluation: this is the translocation t(11;14). (6)                      
Allogeneic transplantation can be considered in selected young patients with relapsed multiple myeloma, if suitable donor cells are available. (7)                                                              
Therefore, several promising treatments are under investigation for myeloma, offering a chance for a more and more accurate and personalised therapy for each patients.

Bibliography

(1) Multiple myeloma current treatment algorithms – PubMed (nih.gov)

(2) Attal, M. et al. Isatuximab plus pomalidomide and low-dose dexamethasone versus pomalidomide and low-dose dexamethasone in patients with relapsed and refractory multiple myeloma (ICARIA-MM): a randomised, multicentre, open-label, phase 3 study. Lancet 394, 2096–2107 (2019).

(3) Chari, A. et al. Daratumumab plus pomalidomide and dexamethasone in relapsed and/or refractory multiple myeloma. Blood 130, 974–981 (2017).

(4) Siegel, D. S. et al. A phase 2 study of single-agent carfilzomib (PX-171-003-A1) in patients with relapsed and refractory multiple myeloma. Blood 120, 2817–2825 (2012).

(5) Bringhen, S. et al. Once-weekly versus twice-weekly carfilzomib in patients with newly diagnosed multiple myeloma: a pooled analysis of two phase I/II studies. Haematologica 104, 1640–1647 (2019).

(6) Kumar, S. et al. Efficacy of venetoclax as targeted therapy for relapsed/ refractory t(11;14) multiple myeloma. Blood 130, 2401–2409 (2017).

(7) Laubach, J. et al. Management of relapsed multiple myeloma: recommendations of the International Myeloma Working Group. Leukemia 30, 1005–1017 (2016).

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Was können Sie tun, wenn sich das Multiple Myelom erneut verschlimmert?

Das Multiple Myelom zeichnet sich durch ruhige und unruhige Phasen aus. Nach einer Behandlung zum Zeitpunkt der Diagnose wird das Myelom stabil: Diese Stabilität wird als Remission bezeichnet. Leider dauert diese Ruhephase nicht ewig, daher kann es im Durchschnitt 3 bis 4 Jahre nach Diagnosestellung zu einem Wiederauftreten der Erkrankung kommen. In dieser Situation, dem sogenannten Rezidiv (Rückfall), ist für die Patienten eine erneute Behandlung notwendig. Die Wahl einer Behandlung für jeden Rückfall hängt von vielen Faktoren ab: dem Zeitpunkt des Rückfalls, der Aggressivität des Rückfalls, dem Ansprechen auf die vorangegangene Therapie und dem Allgemeinzustand des Patienten.        
Heute erkläre ich Ihnen den zweiten Teil des Artikels der Ärzte Rajkumar und Kumar, also die Behandlung des rezidivierten multiplen Myeloms. (1)

Der erste Rückfall: Wenn eine erneute Transplantation möglich ist                                 
Eine neue autologe Stammzelltransplantation (ASCT) kann eine gute Option für Patienten sein:

  • die noch nie eine Transplantation hatten,
  • die bei der ersten Transplantation eine verlängerte Remission hatten.

Der erste Rückfall: Wenn eine erneute Transplantation nicht möglich ist              
Wenn eine erneute Transplantation nicht möglich ist, haben die Autoren einen interessanten Algorithmus vorgeschlagen, um die beste Behandlung zu bestimmen. Zunächst müssen wir die Rolle von Lenalidomid als Behandlung im Moment der Diagnose berücksichtigen.     
Lenalidomid (Revlimid®) ist ein dem Thalidomid ähnliches Medikament, das zum Zeitpunkt der Diagnose zur Behandlung eingesetzt werden kann. Es ist stark und bietet viele Vorteile, wie das Absterben von Tumorzellen und die Hemmung der Neubildung von Gefäßen. Aber seien Sie vorsichtig, denn Lenalidomid kann tiefe Venenthrombosen und Lungenembolien verursachen; um dies zu vermeiden, ist also eine gute Prophylaxe notwendig, zum Beispiel mit Aspirin.  
In diesem Zusammenhang sind zwei wichtige Fragen die folgenden: Hat der Patient mit der Anwendung von Lenalidomid als Erstbehandlung gute Ergebnisse erzielt? Oder war der Patient gegen das Lenalidomid resistent?                                                                              
Aufgrund dieser Fragen haben die Autoren zwei Patientengruppen unterschieden: Patienten, die gegen Lenalidomid nicht resistent waren, und Patienten, die gegen Lenalidomid resistent waren.

Wenn der Patient gegen Lenalidomid nicht resistent war                                                                            
Das Triplett Daratumumab, Lenalidomid (Revlimid®) und Dexamethason, oft als DRd bezeichnet, ist in dieser Situation für die Autoren die beste Option.                                                   
Dieses Triplett hat im Vergleich zu dem Paar Lenalidomid und Dexamethason, dem sogenannten Rd, eine wichtige Reduktion im Bezug auf Risikoprogression verursacht.  Darüber hinaus bietet dieses Triplett eine bessere Verträglichkeit: Es wird sicher genug Daratumumab in einer subkutanen Formulierung verwendet, die die infusionsbedingten Nebenwirkungen und die Zeit für die Verabreichung dieses Medikaments reduziert.

Wenn der Patient gegen Lenalidomid resistent war                                                                     
Für Patienten, die gegen Lenalidomid resistent waren, schlagen die Autoren Therapien mit Pomalidomid oder Bortezomib (Velcade®) vor. (2), (3)                                                                             
Das Triplett auf Basis von Daratumumab, Bortezomib und Dexamethason (genannt DVd) ist die bevorzugte Wahl für die Autoren.                                                                                                  
Wurden Patienten jedoch zuvor mit Daratumumab behandelt, schlagen die Autoren eine Therapie auf Basis von Carfilzomib (Kyprolis®) vor, zum Beispiel das Triplett Carfilzomib, Pomalidomid und Dexamethason, oft als KPd bezeichnet.                                                           
Bortezomib und Carfilzomib haben Patienten mit Myelom viele Vorteile gebracht. Sie sind jedoch Medikamente, die mit Vorsicht zu verwenden sind, da sie auch Nebenwirkungen haben können. Bortezomib kann ein erhebliches Risiko für eine periphere Neuropathie darstellen. Zur Risikominimierung wurden zwei Strategien vorgeschlagen: die subkutane Verabreichung von Bortezomib und seine Anwendung einmal wöchentlich. Auch für diese Patienten empfehlen die Autoren eine Prophylaxe gegen Herpes-Zoster-Infektionen. Carfilzomib hat ein geringeres Risiko, neurologische Probleme zu entwickeln (geringe Neurotoxizität) als Bortezomib, jedoch entwickelten einige Patienten (ca. 5 %) schwerwiegende   kardiale Nebenwirkungen. (4), (5)

Behandlung von zweiten und nachfolgenden Rückfällen                                                         
Für einen nachfolgenden Rückfall können Sie die gleichen Therapieschemata verwenden, die für den ersten Rückfall validiert wurden. Die Behandlung jedes Patienten muss jedoch personalisiert sein und der Patient sollte Folgendes verwenden:

  • mindestens zwei neue Medikamente, die nicht resistent sind
  • Vorzugsweise sollten die Medikamente zu einer anderen Gruppe gehören als die, die der Patient beim ersten Rückfall verwendet hat.

Weitere Optionen sind in Bearbeitung: einige Beispiele                                                               
Die Anwendung von Venetoclax wurde bei Patienten untersucht, die durch die zytogenetische Auswertung eine bestimmte Anomalie in ihrer DNA aufweisen: dies ist die Translokationt (11; 14). (6)
Bei ausgewählten jungen Patienten mit rezidiviertem multiplem Myelom kann eine allogene Transplantation erwogen werden, wenn geeignete Spenderzellen zur Verfügung stehen. (7)       
Daher werden mehrere vielversprechende Behandlungen für das Myelom untersucht, die eine Chance für eine immer genauere und individuellere Therapie für jeden Patienten bieten.

Bibliographie

(1) Multiple myeloma current treatment algorithms – PubMed (nih.gov)

(2) Attal, M. et al. Isatuximab plus pomalidomide and low-dose dexamethasone versus pomalidomide and low-dose dexamethasone in patients with relapsed and refractory multiple myeloma (ICARIA-MM): a randomised, multicentre, open-label, phase 3 study. Lancet 394, 2096–2107 (2019).

(3) Chari, A. et al. Daratumumab plus pomalidomide and dexamethasone in relapsed and/or refractory multiple myeloma. Blood 130, 974–981 (2017).

(4) Siegel, D. S. et al. A phase 2 study of single-agent carfilzomib (PX-171-003-A1) in patients with relapsed and refractory multiple myeloma. Blood 120, 2817–2825 (2012).

(5) Bringhen, S. et al. Once-weekly versus twice-weekly carfilzomib in patients with newly diagnosed multiple myeloma: a pooled analysis of two phase I/II studies. Haematologica 104, 1640–1647 (2019).

(6) Kumar, S. et al. Efficacy of venetoclax as targeted therapy for relapsed/ refractory t(11;14) multiple myeloma. Blood 130, 2401–2409 (2017).

(7) Laubach, J. et al. Management of relapsed multiple myeloma: recommendations of the International Myeloma Working Group. Leukemia 30, 1005–1017 (2016).

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