Shall we treat smoldering multiple myeloma in the near future?

Smoldering multiple myeloma (SMM) is an asymptomatic precursor of multiple myeloma, currently not treated with drugs. This subject, apparently easy, is actually very complex and debated, due to lack of solid data about this topic. With this article I would like to show you the position of Ola Landgren, an expert in this field (1). The two main questions about this subject are: What is the most appropriate clinical management of patients with SMM? Shall we treat SMM in the near future?

History of SMM

The first description of SMM dates back to 1980, thanks to the studies carried out by Kyle and Greipp. Indeed, they identified a little number of patients with similar characteristics to multiple myeloma in blood and bone marrow, but without clinical symptoms such as bone lesions or renal failure. The authors understood that these patients needed a chemotherapy, but only a periodic observation.

Definition of SMM

In 2003, the International Myeloma Working Group defined this condition better and proposed 2 important criteria for its diagnosis. either there is presence in  the blood of ≥3 g/dL of the so-called monoclonal protein(M-protein) or the presence in the bone marrow of ≥10% of monoclonal plasma cells. Therefore, another crucial criterium, thus the absence of the complications in organ systems, such as bone lesions, hypercalcemia, anemia, renal failure.

SMM management

At the present, the management of SMM consists of monitoring with blood tests every 2 to 3 months for the first year. After that a regular monitoring every 4 to 6 months for 1 year. At this point, if the patient is clinical stable, an evaluation every 6 to 12 months is normally suggested.

Is SMM in truth a homogeneous condition?

Actually, SMM is a really heterogeneous condition. Scientist study it because of the risk for its progression to symptomatic multiple myeloma. Yet in 2007, some studies suggested that patients with SMM could be divided in three risk categories: high-, intermediate-, and low-risk groups for progression. From these important data other researches took place…Indeed, doctors use some criteria to esteem this risk of progression: on one hand the American Mayo Clinic criteria, on the other hand  the Spanish PETHEMA criteria.(2), (3)

You could consider three main SMM groups

On Landgren’s Opinion, you should consider three SMM group. First the multiple myeloma, early detection. In this group the time of progression to symptomatic myeloma is short, about 1 or 2 years. In this case an early treatment with drugs would be necessary to prevent the myeloma symptoms, such as bone fracture or renal injuries. The second group is represented by the indolent multiple myeloma: in this case the progression to symptomatic myeloma could take place, but after 5-10 years. For these patients a periodic observation could be enough. Thirdly another condition called SMM- Monoclonal gammopathy: this situation is similar to the other myeloma precursor called MGUS, and the risk of progression to symptomatic myeloma is really low within 10 years of periodic controls.  

Options of treatment for patients with high-risk SMM

Many alternatives were proposed by study groups lately.  Firstly, drugs used for chemotherapy had lots of secondary effects, thus a treatment of SMM with these heavy drugs could be inconvenient. Other options are available nowadays, less toxic and more efficacious!  Just think of what Mateos and colleagues have evaluated in their quite recent trials. They observed that patients with high-risk SMM had important advantages in the situation using two drugs (Lenalidomide and dexamethasone) rather without medical treatment. Indeed, these drugs would delay the SMM progression to symptomatic myeloma and increase the overall survival of these patients. (4)

Future directions

Many questions are being asked by scientists to understand how to move forward in this field. More and more new and safer drugs are going to arrive to be up against high risk patients. To the starting question “Shall we treat SMM in the near future?”, Ola Landgren answers “yes, but only some of them”. The best would be that all the ideas showed in these review article could be endorsed in a consensus document.

Bibliography

(1) Shall we treat smoldering multiple myeloma in the near future? | Hematology, ASH Education Program | American Society of Hematology (ashpublications.org)

(2) Dispenzieri A, Kyle RA, Katzmann JA, et al. Immunoglobulin free light chain ratio is an independent risk factor for progression of smoldering (asymptomatic) multiple myeloma. Blood. 2008;111(2):785-789.

(3) Perez-Persona E, Vidriales MB, Mateo G, et al. New criteria to identify ´ risk of progression in monoclonal gammopathy of uncertain significance and smoldering multiple myeloma based on multiparameter flow cytometry analysis of bone marrow plasma cells. Blood. 2007;110(7): 2586-2592. (4) Mateos MV, Hernandez MT, Giraldo P, et al. Lenalidomide plus ´ dexamethasone versus observation in patients with high-risk smouldering multiple myeloma (QuiRedex): long-term follow-up of a randomised, controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2016;17(8):1127-1136.

Sollen wir in naher Zukunft das schwelende Multiple Myelom behandeln?

Das schwelende Multiple Myelom (Smoldering multiple myeloma, SMM) ist eine asymptomatische Vorstufe des Multiplen Myeloms, die derzeit nicht medikamentös behandelt wird. Dieses scheinbar einfache Thema ist aufgrund des Mangels an soliden Daten zu diesem Thema tatsächlich sehr komplex und umstritten. Mit diesem Artikel möchte ich Ihnen die Position von Ola Landgren, einem Experten auf diesem Gebiet, aufzeigen (1). Die beiden Hauptfragen zu diesem Thema lauten: Was ist die am besten geeignete klinische Behandlung von Patienten mit SMM? Sollen wir SMM in naher Zukunft behandeln?

Geschichte des SMM

Die Erstbeschreibung von SMM stammt aus dem Jahr 1980, dank der Studien von Kyle und Greipp. Tatsächlich identifizierten sie eine kleine Anzahl von Patienten mit ähnlichen Merkmalen wie beim multiplen Myelom in Blut und Knochenmark, jedoch ohne klinische Symptome wie Knochenläsionen oder Nierenversagen. Die Autoren verstanden, dass diese Patienten eine Chemotherapie benötigten, aber nur eine regelmäßige Beobachtung.

Definition von SMM

Im Jahr 2003 hat das International Myeloma Working Group diesen Zustand besser definiert und zwei wichtige Kriterien für seine Diagnose vorgeschlagen. Sei es das Vorhandensein von ≥ 3 g/dl des sogenannten monoklonalen Proteins (M-Protein) im Blut oder das Vorhandensein von ≥ 10 % monoklonaler Plasmazellen im Knochenmark. Daher ein weiteres entscheidendes Kriterium, also das Fehlen von Komplikationen in Organsystemen, wie Knochenläsionen, Hyperkalzämie, Anämie, Nierenversagen.

SMM-Management

Derzeit besteht das Management der SMM im ersten Jahr in der Überwachung mit Bluttests alle 2 bis 3 Monate. Danach eine regelmäßige Kontrolle alle 4 bis 6 Monate für 1 Jahr. Wenn der Patient zu diesem Zeitpunkt klinisch stabil ist, wird normalerweise eine Untersuchung alle 6 bis 12 Monate empfohlen.

Ist SMM eigentlich ein homogener Zustand?

Tatsächlich ist SMM ein sehr heterogener Zustand. Wissenschaftler untersuchen es wegen des Risikos für sein Fortschreiten zu einem symptomatischen multiplen Myelom. Im Jahr 2007 deuteten einige Studien jedoch darauf hin, dass Patienten mit SMM in drei Risikokategorien eingeteilt werden könnten: Gruppen mit hohem, mittlerem und niedrigem Risiko für eine Progression. Aus diesen wichtigen Daten wurden weitere Forschungen durchgeführt… Tatsächlich verwenden Ärzte einige Kriterien, um dieses Progressionsrisiko einzuschätzen: einerseits die Kriterien der amerikanischen Mayo Clinic, andererseits die spanischen PETHEMA-Kriterien. (2), (3)

Sie können drei Haupt-SMM-Gruppen in Betracht ziehen

Nach Landgrens Meinung sollten Sie drei SMM-Gruppen berücksichtigen. Zuerst das Multiple Myelom, Früherkennung. In dieser Gruppe ist die Zeit der Progression zum symptomatischen Myelom kurz, etwa 1 oder 2 Jahre. In diesem Fall wäre eine frühzeitige medikamentöse Behandlung notwendig, um die Myelom-Symptome wie Knochenbrüche oder Nierenschäden zu verhindern. Die zweite Gruppe stellt das indolente multiple Myelom dar: In diesem Fall kann die Progression zum symptomatischen Myelom erfolgen, jedoch nach 5-10 Jahren. Bei diesen Patienten kann eine regelmäßige Beobachtung ausreichen. Drittens eine andere Erkrankung namens SMM – monoklonale Gammopathie: Diese Situation ist ähnlich wie bei dem anderen Myelom-Vorläufer namens MGUS, und das Risiko einer Progression zu einem symptomatischen Myelom ist innerhalb von 10 Jahren nach regelmäßigen Kontrollen wirklich gering.

Behandlungsoptionen für Patienten mit Hochrisiko-SMM

Viele Alternativen wurden in letzter Zeit von Studiengruppen vorgeschlagen. Erstens hatten Medikamente, die zur Chemotherapie verwendet wurden, viele Nebenwirkungen, so dass eine Behandlung von SMM mit diesen schweren Medikamenten unbequem sein könnte. Heutzutage sind andere Optionen verfügbar, weniger giftig und wirksamer! Denken Sie nur an das, was Mateos und Kollegen in ihren ganz neuen Studien bewertet haben. Sie beobachteten, dass Patienten mit Hochrisiko-SMM in dieser Situation wichtige Vorteile hatten, wenn sie zwei Medikamente (Lenalidomid und Dexamethason) eher ohne medizinische Behandlung einsetzten. Tatsächlich würden diese Medikamente das Fortschreiten der SMM zum symptomatischen Myelom verzögern und das Gesamtüberleben dieser Patienten erhöhen. (4)

Zukünftige Richtungen

Viele Fragen werden von Wissenschaftlern gestellt, um zu verstehen, wie man auf diesem Gebiet vorankommen kann. Immer mehr neue und sichere Medikamente werden auf den Markt kommen, um Hochrisikopatienten zu begegnen. Auf die Ausgangsfrage „Sollen wir SMM in naher Zukunft behandeln?“ antwortet Ola Landgren „ja, aber nur einige von ihnen“. Das Beste wäre, wenn alle Ideen, die in diesem Übersichtsartikel gezeigt werden, in einem Konsensdokument bestätigt werden könnten.

Literaturverzeichnis

(1) Shall we treat smoldering multiple myeloma in the near future? | Hematology, ASH Education Program | American Society of Hematology (ashpublications.org)

(2) Dispenzieri A, Kyle RA, Katzmann JA, et al. Immunoglobulin free light chain ratio is an independent risk factor for progression of smoldering (asymptomatic) multiple myeloma. Blood. 2008;111(2):785-789.

(3) Perez-Persona E, Vidriales MB, Mateo G, et al. New criteria to identify ´ risk of progression in monoclonal gammopathy of uncertain significance and smoldering multiple myeloma based on multiparameter flow cytometry analysis of bone marrow plasma cells. Blood. 2007;110(7): 2586-2592. (4) Mateos MV, Hernandez MT, Giraldo P, et al. Lenalidomide plus ´ dexamethasone versus observation in patients with high-risk smouldering multiple myeloma (QuiRedex): long-term follow-up of a randomised, controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2016;17(8):1127-1136.