Multiple myeloma: from the diagnosis to the first treatment

Major changes have occurred in multiple myeloma treatment: this is related to recent advances in diagnostic criteria, classification of risks that patients might have, and new available drugs.
Today I would like to describe the first part of a really interesting article, written by Dr Rajkumar and Kumar and published in September 2020 on Blood Cancer Journal. (1)                                                                         
In my opinion it is very interesting to evaluate the different options of treatment for multiple myeloma patients nowadays.

The first three steps facing a multiple myeloma

First step: the diagnosis of multiple myeloma

In this phase it is necessary to understand how many plasma cells there are in the bone marrow: they are normally less than 5%. If bone marrow plasma cells are more than 10%, you will be in a situation to evaluate carefully.
For the diagnosis it is also necessary to evaluate if there are other dangerous situations, which can be very unpleasant for patients but can alert doctors to find myeloma.  These situations are called myeloma defining events. (2)
Here are some examples. Is there anaemia? A high blood calcium level? Do kidneys work not very well? Are there bone fractures? 
To understand that a blood sample is necessary and a technique to evaluate if bones are damaged, such as CT, PET-CT or MRI.

Second step: the evaluation of the risk

Thanks to the evaluation on the bone marrow, doctors can predict the illness trend: is there a quiet myeloma, a quite aggressive myeloma or a really aggressive myeloma? In laboratory it is possible to evaluate the DNA of patients by the so-called cytogenetics techniques. (3)
Nowadays it is really important to evaluate that because it could modify the response to therapy!

Third step: Choosing a treatment option

In this phase the role of the patient is very important: he should actively take part in the medical decisions! Sure enough you have a lot of drugs and treatment options today.

Which treatment for patients with a first diagnosis of multiple myeloma?

Two things are to evaluate for a good choice:
1)The evaluation of the risk: is myeloma quiet or aggressive? It is possible to respond thanks to the DNA study by cytogenetics (see above).
2) Can patients get a transplantation of stem cells? It depends on the age of the patients, their general status and their other medical diseases.

If patients can receive a transplantation …

For these patients four phases are necessary: (1) an induction therapy, (2) the stem cell harvest, (3) the true transplantation, (4) a maintenance therapy.                                                                                                 
If DNA studies by cytogenetics show a so-called standard risk, the true transplantation (phase three) can be delayed (for example, until the illness becomes more aggressive).

Induction therapy

In this phase a combination of more drugs is preferred.                                                                                          According to the authors the best strategy for these patients is based on three drugs: Bortezomib (Velcade®), Lenalidomide (Revlimid®) and dexamethasone. Scientists have called it simply VRd.

Alternatively to Bortezomib (e.g. intolerance to it, Bortezomib caused peripheral neuropathy), Daratumumab could be used: so the combination of tree drugs becomes: Daratumumab, Lenalidomide, and dexamethasone (the so-called DRd). However, due to the overall costs of Daratumumab and other technical inconvenience, it should be preferable to use Bortezomib (obviously if possible). (4)

Alternatively to Lenalidomide, the authors suggest the use of Thalidomide, for example in countries where lenalidomide is not approved for frontline therapy. Instead of Lenalidomide, the drug Cyclophosphamide can be used in specific situations, such as the presence of an acute renal failure at the moment of the diagnosis. (5)

From the stem cell harvest to the true transplantation

The early use of ASCT is preferred. However, in patients who are classified standard-risk during the cytogenetics , the transplantation can be delayed until first myeloma flareup (the so-called relapse). It depends primarily on the patients’ choice. The preferred drug used in this phase is Melphalan (as conditioning regimen, at the dose of 200 mg/m2).
Stem cell transplantation has a mortality of 1-2% and a risk of other haematological diseases, such as myelodysplastic syndrome and acute leukaemia. However, it is actually a convenient option for some patients in terms of improvement of overall survival and others parameters.

Maintenance therapy

The use of Lenalidomide (Revlimid®) is the most recommended maintenance therapy for most patients. For example in patients who have decided to delay their transplantation but have already received an induction therapy. Unfortunately there is an increased risk of developing myelodysplastic syndrome for maintenance treatment with Lenalidomide. It is so important that the patient speaks with his doctor about this risk. (6)
For patients with a high-risk myeloma at the cytogenetics, the authors suggest a maintenance therapy with Bortezomib (Velcade®). (7)
About the optimal duration of a maintenance therapy it is important to explain that a long-term maintenance therapy is associated with hight cost for the public health system and elevated toxicity for patients. On the basis of that, the authors think that a drug-free period would be optimal for patients in this phase.

If patients cannot receive a transplantation …

In patients who cannot receive a transplantation, the useful initial options for the therapy are two:

  • The use of the triple drugs combination Bortezomib (Velcade®), Lenalidomide(Revlimid®), and dexamethasone (VRd)
  • The use of Daratumumab, Lenalidomide (Revlimid®), and dexamethasone (DRd).

However, we should consider that the schema with Daratumumab (DRd) presents a longer duration than the schema with Bortezomib (VRd), so it is more expensive and difficult to manage. Thus, in clinical practice the schema VRd is often preferred (compared to DRd). (8)
Differently from patients who can receive a stem cell transplantation, in these patients the use of the drug Melphalan is not convenient, due to its risk to generate other haematological problems, such as the so-called myelodysplastic syndrome.

Collateral effects of anti-myeloma drugs

These drugs have shown very good results in clinical studies and on patients.
However, it is necessary to be careful with them: they can hide collateral effects, which are to be prevented!
Bortezomib can show a significant risk of peripheral neuropathy. Two strategies have been proposed to minimize the risk: the subcutaneous administration of Bortezomib and its use in a once-weekly schedule. For these patients the authors also recommend a prophylaxis against Herpes zoster infections. (9)
Lenalidomide can cause deep vein thrombosis and pulmonary embolism; to avoid it, a good prophylaxis is necessary, for example with aspirin.
Dexamethasone can cause an infection caused by Pneumocystis jiroveci: to avoid it, a prophylaxis is important. To prevent infections the authors also recommend the daily use of the antibiotic levofloxacin for the first two cycles of therapy in all patients with newly diagnosed myeloma.

Bibliography

(1) Multiple myeloma current treatment algorithms – PubMed (nih.gov)

(2) Rajkumar, S. V. et al. International Myeloma Working Group updated criteria for the diagnosis of multiple myeloma. Lancet Oncol. 15, e538–e548 (2014).

(3) Kumar, S. & Rajkumar, S. V. The multiple myelomas—current concepts in cytogenetic classification and therapy. Nat. Rev. Clin. Oncol. 15, 409–21 (2018).

(4) Kapoor, P. & Rajkumar, S. V. MAIA under the microscope—bringing trial design into focus. Nat. Rev. Clin. Oncol. 16, 339–40 (2019)

(5) Burnette, B. L., Leung, N. & Rajkumar, S. V. Renal improvement in myeloma with bortezomib plus plasma exchange. N. Engl. J. Med. 364, 2365–2366 (2011)

(6) Attal, M. et al. Lenalidomide maintenance after stem-cell transplantation for multiple myeloma. N. Engl. J. Med. 366, 1782–1791 (2012).

(7) Nooka, A. K. et al. Consolidation and maintenance therapy with lenalidomide, bortezomib and dexamethasone (RVD) in high-risk myeloma patients. Leukemia 28, 690–693 (2014).

(8) Sonneveld, P. et al. Bortezomib induction and maintenance treatment in patients with newly diagnosed multiple myeloma: results of the randomized phase III HOVON-65/ GMMG-HD4 trial. J. Clin. Oncol. 30, 2946–2955 (2012).

(9) Moreau, P. et al. Subcutaneous versus intravenous administration of bortezomib in patients with relapsed multiple myeloma: a randomised, phase 3, non-inferiority study. Lancet Oncol. 12, 431–40 (2011).

Read More >>

Multiples Myelom: Von der Diagnose bis zur ersten Behandlung

Bei der Behandlung des multiplen Myeloms haben sich große Veränderungen ergeben: Dies hängt mit den jüngsten Fortschritten bei den diagnostischen Kriterien, der Risikoklassifizierung für Patienten und neuen verfügbaren Medikamenten zusammen.
Heute möchte ich den ersten Teil eines wirklich interessanten Artikels beschreiben, der von Dr. Rajkumar und Kumar verfasst wurde und im September 2020 im Blood Cancer Journal erschienen ist. (1)
Meiner Meinung nach ist es heute sehr interessant, die verschiedenen Behandlungsmöglichkeiten von Patienten mit multiplem Myelom zu evaluieren.

Die ersten drei Schritte bei einem multiplen Myelom

Erster Schritt: die Diagnose des multiplen Myeloms

In dieser Phase ist es notwendig zu verstehen, wie viele Plasmazellen sich im Knochenmark befinden: Normalerweise sind es weniger als 5%. Wenn die Plasmazellen des Knochenmarks mehr als 10 % betragen, müssen Sie dies sorgfältig beurteilen.
Für die Diagnose ist es auch notwendig zu beurteilen, ob andere gefährliche Situationen vorliegen, die für Patienten unangenehm sein können, aber Ärzte alarmieren können, um ein Myelom zu finden. Diese Situationen werden als myeloma defining events bezeichnet. (2)
Hier einige Beispiele. Liegt eine Blutarmut vor? Ein hoher Kalziumspiegel im Blut? Funktionieren die Nieren nicht so gut? Gibt es Knochenbrüche?
Um das zu verstehen, es ist notwendig, eine Blutprobe und eine Technik zur Beurteilung von Knochenschäden (wie CT, PET-CT oder MRT) durchzuführen.

Zweiter Schritt: die Bewertung des Risikos

Dank der Auswertung am Knochenmark können Ärzte den Krankheitsverlauf vorhersagen: Gibt es ein ruhiges Myelom, ein ziemlich aggressives Myelom oder ein wirklich aggressives Myelom? Im Labor ist es möglich, die DNA von Patienten mit den sogenannten Zytogenetik-Techniken auszuwerten. (3) Heutzutage ist es wirklich wichtig, dies zu bewerten, da es das Ansprechen auf die Therapie verändern könnte!

Dritter Schritt: Auswahl einer Behandlungsoption

In dieser Phase ist die Rolle des Patienten sehr wichtig: Er sollte sich aktiv an den medizinischen Entscheidungen beteiligen! Tatsächlich haben Sie heute viele Medikamente und Behandlungsmöglichkeiten.

Welche Behandlung für Patienten mit einer ersten Diagnose von multiplem Myelom?

Zwei Dinge sind für eine gute Wahl zu bewerten:
1)Die Bewertung des Risikos: Ist Myelom ruhig oder aggressiv? Dank der DNA-Studie durch Zytogenetik (sehen Sie oben) ist es möglich, darauf zu reagieren.
2) Können Patienten eine Stammzelltransplantation erhalten? Es hängt vom Alter der Patienten, ihrem allgemeinen Status und ihren anderen Erkrankungen ab.

Wenn Patienten eine Transplantation erhalten können …

Für diese Patienten sind vier Phasen notwendig: (1) eine Induktionstherapie, (2) die Stammzellenteilung, (3) die eigentliche Transplantation, (4) eine Erhaltungstherapie.
Wenn DNA-Untersuchungen durch Zytogenetik ein sogenanntes Standardrisiko ergeben, kann die eigentliche Transplantation (dritte Phase) verzögert werden (zB bis die Krankheit aggressiver wird).

Induktionstherapie

In dieser Phase wird eine Kombination aus mehreren Medikamenten bevorzugt. Laut den Autoren basiert die beste Strategie für diese Patienten auf drei Medikamenten: Bortezomib (Velcade®), Lenalidomid (Revlimid®) und Dexamethason. Wissenschaftler haben es einfach VRd genannt.

Alternativ zu Bortezomib (z. B. Unverträglichkeit, Bortezomib verursachte periphere Neuropathie) könnte Daratumumab verwendet werden: so wird die Kombination der drei Wirkstoffe: Daratumumab, Lenalidomid und Dexamethason (das sogenannte DRd). Aufgrund der Gesamtkosten von Daratumumab und anderer technischer Unannehmlichkeiten sollte jedoch Bortezomib vorgezogen werden (natürlich falls möglich). (4)

Alternativ zu Lenalidomid schlagen die Autoren die Anwendung von Thalidomid vor, beispielsweise in Ländern, in denen Lenalidomid nicht für die Erstlinientherapie zugelassen ist. Anstelle von Lenalidomid kann das Medikament Cyclophosphamid in bestimmten Situationen verwendet werden, z. B. beim Vorliegen eines akuten Nierenversagens zum Zeitpunkt der Diagnose. (5)

Von der Stammzellenteilung bis zur echten Transplantation

Der frühe Einsatz von ASCT wird bevorzugt. Bei Patienten, die während der Zytogenetik als Standardrisiko eingestuft werden, kann die Transplantation jedoch bis zum ersten Myelomverschlimmerung (dem sogenannten Rezidiv) verschoben werden. Es hängt in erster Linie von der Wahl der Patienten ab.
Das bevorzugte Medikament, das in dieser Phase verwendet wird, ist Melphalan (als Konditionierungsschema, in einer Dosis von 200 mg/m²).
Die Stammzelltransplantation hat eine Mortalität von 1-2% und ein Risiko für andere hämatologische Erkrankungen wie myelodysplastisches Syndrom und akute Leukämie. Es ist jedoch für einige Patienten tatsächlich eine bequeme Option im Hinblick auf die Verbesserung der Überlebenschancen und anderer Parameter.

Erhaltungstherapie

Die Anwendung von Lenalidomid (Revlimid®) ist für die meisten Patienten die am meisten empfohlene Erhaltungstherapie. Zum Beispiel bei Patienten, die sich entschieden haben, ihre Transplantation zu verschieben, aber bereits eine Induktionstherapie erhalten haben. Leider besteht bei der Erhaltungstherapie mit Lenalidomid ein erhöhtes Risiko, ein myelodysplastisches Syndrom zu entwickeln. Es ist so wichtig, dass der Patient mit seinem Arzt über dieses Risiko spricht. Für Patienten mit einem Hochrisiko-Myelom bei der Zytogenetik schlagen die Autoren eine Erhaltungstherapie mit Bortezomib (Velcade®) vor. (6)

Zur optimalen Dauer einer Erhaltungstherapie ist es wichtig zu erklären, dass eine langfristige Erhaltungstherapie mit hohen Kosten für das öffentliche Gesundheitssystem und einer erhöhten Toxizität für den Patienten verbunden ist. Auf dieser Grundlage meinen die Autoren, dass eine medikamentenfreie Phase für Patienten in dieser Phase optimal wäre. (7)


Wenn Patienten keine Transplantation erhalten können …

Bei Patienten, die keine Transplantation erhalten können, gibt es zunächst zwei sinnvolle Therapieoptionen:
• Die Einnahme der Dreifachkombination Bortezomib (Velcade®), Lenalidomid (Revlimid®) und Dexamethason (VRd)
• Die Anwendung von Daratumumab, Lenalidomid (Revlimid®) und Dexamethason (DRd).

Wir sollten jedoch berücksichtigen, dass das Schema mit Daratumumab (DRd) eine längere Dauer aufweist als das Schema mit Bortezomib (VRd), sodass es teurer und schwieriger zu handhaben ist. Daher wird in der klinischen Praxis häufig das Schema VRd (im Vergleich zu DRd) bevorzugt. (8)

Anders als bei Patienten, die eine Stammzelltransplantation erhalten können, ist bei diesen Patienten die Anwendung des Medikaments Melphalan aufgrund seines Risikos, andere hämatologische Probleme, wie das sogenannte myelodysplastische Syndrom, zu erzeugen, nicht zweckmäßig.

Nebenwirkungen von Antimyelom-Medikamenten

Diese Medikamente haben in klinischen Studien und an Patienten sehr gute Ergebnisse gezeigt. Allerdings ist bei ihnen Vorsicht geboten: Sie können Nebenwirkungen verbergen, die es zu vermeiden gilt!

Bortezomib kann ein erhebliches Risiko für eine periphere Neuropathie darstellen. Zur Risikominimierung wurden zwei Strategien vorgeschlagen: die subkutane Verabreichung von Bortezomib und seine Anwendung einmal wöchentlich.
Auch für diese Patienten empfehlen die Autoren eine Prophylaxe gegen Herpes-Zoster-Infektionen. (9)
Lenalidomid kann tiefe Venenthrombosen und Lungenembolien verursachen; um es zu vermeiden, ist eine gute Prophylaxe notwendig, zum Beispiel mit Aspirin.
Dexamethason kann eine durch Pneumocystis jiroveci verursachte Infektion verursachen: Um dies zu vermeiden, ist eine Prophylaxe wichtig.
Zur Vorbeugung von Infektionen empfehlen die Autoren bei allen Patienten mit neu diagnostiziertem Myelom auch die tägliche Anwendung des Antibiotikums Levofloxacin in den ersten beiden Therapiezyklen.

Bibliographie

(1) Multiple myeloma current treatment algorithms – PubMed (nih.gov)

(2) Rajkumar, S. V. et al. International Myeloma Working Group updated criteria for the diagnosis of multiple myeloma. Lancet Oncol. 15, e538–e548 (2014).

(3) Kumar, S. & Rajkumar, S. V. The multiple myelomas—current concepts in cytogenetic classification and therapy. Nat. Rev. Clin. Oncol. 15, 409–21 (2018).

(4) Kapoor, P. & Rajkumar, S. V. MAIA under the microscope—bringing trial design into focus. Nat. Rev. Clin. Oncol. 16, 339–40 (2019)

(5) Burnette, B. L., Leung, N. & Rajkumar, S. V. Renal improvement in myeloma with bortezomib plus plasma exchange. N. Engl. J. Med. 364, 2365–2366 (2011)

(6) Attal, M. et al. Lenalidomide maintenance after stem-cell transplantation for multiple myeloma. N. Engl. J. Med. 366, 1782–1791 (2012).

(7) Nooka, A. K. et al. Consolidation and maintenance therapy with lenalidomide, bortezomib and dexamethasone (RVD) in high-risk myeloma patients. Leukemia 28, 690–693 (2014).

(8) Sonneveld, P. et al. Bortezomib induction and maintenance treatment in patients with newly diagnosed multiple myeloma: results of the randomized phase III HOVON-65/ GMMG-HD4 trial. J. Clin. Oncol. 30, 2946–2955 (2012).

(9) Moreau, P. et al. Subcutaneous versus intravenous administration of bortezomib in patients with relapsed multiple myeloma: a randomised, phase 3, non-inferiority study. Lancet Oncol. 12, 431–40 (2011).

Read More >>

Obesity is a possible risk factor for multiple myeloma, but could Myeloma be prevented by Metformin treatment?

MGUS and its low-risk (but possible) transformation into myeloma
Epidemiological data are clear : 5% of population above 70 years of age has an MGUS!
MGUS stays for Monoclonal Gammopathy of Undetermined Significance. It is usually an asymptomatic condition. However, there is a low risk(1% per year) for its transformation into more aggressive conditions, such as multiple myeloma.
One of the questions is the following one: will it be possible to stop this dangerous transformation of the calm MGUS into the aggressive multiple myeloma?                                                                                              
Some studies about this topic have been presented by scientists.

The article of the day
Today I would like to present you a review article that comes from Brazil and summarizes the current knowledge of the possible implications of obesity in the progression from MGUS to multiple myeloma. This article also includes a hopeful and intriguing hope to halt this progression.
How could it be possible to stop this progression? Simply with the metformin, a common and low-cost drug commonly used in Type 2- Diabetes Mellitus!
Ademar Dantas da Cunha and his colleagues explain that with an interesting and detailed summary of the current scientific literature. (1)

There are some interesting connections between obesity and myeloma
The first paragraph of the article analyses the possible connections between obesity and multiple myeloma.
Some studies have demonstrated that obesity might act as a risk factor for the occurrence of myeloma, for example affecting the transformation of MGUS into multiple myeloma. (2)                                         
The authors focused their attention first on pathological mechanisms that obesity and cancer have in common: they include the release of cytokines and the action of insulin.

Cytokines and their role in multiple myeloma
What are Cytokines? Cytokines are microscopic molecules produced in this situation by bone marrow cells. 
They are typically produced by some cells in bone marrow, for example the so-called bone marrow stromal cells (BMSC).  
IGF-1 is an important cytokine that  promotes the growth and the survival of myeloma cells in the bone marrow environment.                                                                                                                                              
IL-6 is another actor of this process, an important cytokine that can act with other molecules: for example a molecule produced by blood vessels, namely Vascular Endothelial Growth Factor(VEGF). All these molecules can act synergically and stimulate the production of new vessels in the bone marrow. Vessels which could help the typical ambiguous MGUS cells to receive nutrients and oxygen in order to evolve in a possible dangerous way! 

Insulin: its role in obesity and inflammatory processes
Insulin is a hormone produced by pancreas, that has an important role on carbohydrates taken during the meal. 
Scientists demonstrated that obesity can really stimulate the production and secretion in our body of insulin and cytokines. All this would contribute to create an inflammatory state that could be dangerous for our bone marrow but (unfortunately) very positive for the malignant transformation of an MGUS into myeloma.  
The question is: Could a drug strike these dangerous processes? Could this drug perform a preventive and protective action in this malignant  transformation?

Metformin as one of the possible future solutions
In the following paragraph, the authors analyse the possible role of metformin in order to stop a malignant evolution of MGUS into myeloma.                                                                                                         
We can start to evaluate the general role of metformin, one of the most common drugs used to treat type 2-diabetes in order to reduce carbohydrates in the blood!                                                                  
Metformin can help to reduce body weight over time and improve factors linked to the obesity, such as the so-called Body Mass Index (BMI). (3)

BMI is a value derived from the weight and height of a person. It is used to categorize a person as underweight, normal weight, overweight, or obese based on tissue mass (muscle, fat, and bone) and height. The BMI is defined as the body mass divided by the square of the body height, and is expressed in units of Kg/m2.

The role of metformin in myeloma
Metformin could be a potential therapy in patients with haematological conditions, such as multiple myeloma. It has indeed many effects: 
Metformin could conduct to a reduction of the inflammatory process mediated by cytokines produced in bone marrow of people with myeloma. In myeloma patients metformin sure enough could specifically decrease the expression of IL-6R, the receptor of  the cytokine IL-6. This action is probably synergic with the action of some common antimyeloma drugs.
Starting with this concept, a subsequent question arrives among the scientists:  Could IL6-R serve as a biomarker for metformin action in multiple myeloma? (4)

Metformin could influence the immune response(mediated by specific cells of the immune system) and also the role of microbiota and its systemic impacts on body metabolism. (5)
Metformin could influence the bone turnover. This mechanism is complicated. However, we could say that metformin activates the molecule AMPK which can stop (through others molecules) the differentiation of osteoclasts.                                                                                                                                   
Osteoclasts are important actors in the destruction of bone tissue in myeloma, which for example creates fractures.                                                                                                                                                                
It means that metformin, through an accurate mechanism, could indirectly stop the typical and painful myelomatous-bone destruction. (6-7)
Furthermore, Metformin work can be  evaluated well by detecting of some substances in the blood, such as circulating insulin and glucose levels.

The few studies about the relationships between Metformin and MGUS
Metformin has demonstrated incredible advantages in terms of myeloma incidence and  mortality in diabetic patients who received metformin. (8-9)
However many could be the technical mistakes (the so-called biases) in the scientific studies  performed until now. So, it is necessary to plan further studies in the future, in order to use this low-cost and safe drug among the therapeutic  myeloma-arsenal.  
Currently, there are a reduced number of epidemiological studies focused on obesity as a risk factor for MGUS and myeloma, despite the potential clinical importance of obesity in myeloma. (10)

Conclusions
5% of adults over the age of 70 have MGUS. There is furthermore an increasing number of patients that have diabetes and obesity in the world . So, less toxic approaches are needed to minimize the risk of progression from MGUS into myeloma.
Antidiabetic drugs such as metformin are low-cost and safe, and studies have demonstrated their potentially protective roles in cancer, including myeloma.
Metformin has various direct and indirect effects also on the bone marrow environment: so, it is essential to investigate how metformin can stop the progression from MGUS into multiple myeloma. 
Finally, we can affirm that also obesity and diabetes are risk factors for myeloma, but in this context metformin might represent a potential protective therapy in order to halt the development of this disease.

Bibliography

(1) Obesity as a Possible Risk Factor for Progression from Monoclonal Gammopathy of Undetermined Significance Progression into Multiple Myeloma: Could Myeloma Be Prevented with Metformin Treatment? – PubMed (nih.gov)

(2) S. H. Chang, S. Luo, T. S. Thomas et al., “Obesity and the transformation of monoclonal gammopathy of undetermined significance to multiple myeloma: a population-based cohort study,” Journal of the National Cancer Institute, vol. 109, no. 5, 2017.

(3) Diabetes Prevention Program Outcomes Study Research Group, T. J. Orchard, M. Temprosa et al., “Long-term effects of the diabetes prevention program interventions on cardiovascular risk factors: a report from the DPP outcomes study,” Diabetic Medicine, vol. 30, no. 1, pp. 46–55, 2013.

(4) A. K. Mishra and D. Dingli, “Metformin inhibits IL-6 signaling by decreasing IL-6R expression on multiple myeloma cells,” Leukemia, vol. 33, no. 11, pp. 2695–2709, 2019.

(5) S. Verdura, E. Cuyas, B. Martin-Castillo, and J. A. Menendez, “Metformin as an archetype immuno-metabolic adjuvant for cancer immunotherapy,” Oncoimmunology, vol. 8, no. 10, Article ID e1633235, 2019.

(6) Y.-S. Lee, Y.-S. Kim, S.-Y. Lee et al., “AMP kinase acts as a negative regulator of RANKL in the differentiation of osteoclasts,” Bone, vol. 47, no. 5, pp. 926–937, 2010.

(7) Q.-G. Mai, Z.-M. Zhang, S. Xu et al., “Metformin stimulates osteoprotegerin and reduces RANKL expression in osteoblasts and ovariectomized rats,” Journal of Cellular Biochemistry, vol. 112, no. 10, pp. 2902–2909, 2011.

(8) J. M. M. Evans, L. A. Donnelly, A. M. Emslie-Smith, D. R. Alessi, and A. D. Morris, “Metformin and reduced risk of cancer in diabetic patients,” BMJ, vol. 330, no. 7503, pp. 1304-1305, 2005.

(9) S. Gandini, M. Puntoni, B. M. Heckman-Stoddard et al., “Metformin and cancer risk and mortality: a systematic review and meta-analysis taking into account biases and confounders,” Cancer Prevention Research, vol. 7, no. 9, pp. 867–885, 2014.

(10) B. Boursi, B. M. Weiss, K. Haynes, R. Mamtani, and Y.-X. Yang, “Reappraisal of risk factors for monoclonal gammopathy of undetermined significance,” American Journal of Hematology, vol. 91, no. 6, pp. 581–584, 2016.

Read More >>

Fettleibigkeit ist ein möglicher Risikofaktor für das multiple Myelom. Könnte das Myelom jedoch durch die Behandlung mit Metformin verhindert werden?

MGUS und seine risikoarme (aber mögliche) Transformation in ein Myelom.
Epidemiologische Daten sind klar: 5% der Bevölkerung über 70 Jahre haben einen MGUS!
MGUS bedeutet Monoklonale Gammopathie Unklarer Signifikanz. Es ist normalerweise ein asymptomatischer Zustand. Es besteht jedoch ein geringes Risiko (1% pro Jahr) für die Umwandlung in aggressivere Zustände wie das multiple Myelom.
Eine der Fragen lautet daher: Wird es möglich sein, diese gefährliche Umwandlung von dem ruhigen MGUS bis zu dem aggressiven multiplen Myelom zu stoppen?                                                                          
Einige Studien zu diesem Thema wurden von Wissenschaftlern vorgestellt.

Der heutige Artikel
Heute möchte ich Ihnen einen sogenannten review article (Übersichtsartikel) aus Brasilien vorstellen und das aktuelle Wissen über die möglichen Auswirkungen von Fettleibigkeit auf den Übergang vom MGUS zum Multiplen Myelom zusammenfassen.                                                                                              
Dieser Artikel enthält auch eine hoffnungsvolle und faszinierende Hoffnung, diese Progredienz aufzuhalten.
Wie könnte es möglich sein, diese Progression zu stoppen? Einfach mit dem Metformin, einem gängigen und kostengünstigen Medikament, das häufig bei Typ-2-Diabetes Mellitus eingesetzt wird!           
Ademar Dantas da Cunha und seine Kollegen erklären dies mit einer interessanten und detaillierten Zusammenfassung der aktuellen wissenschaftlichen Literatur. (1)

Es gibt einige interessante Zusammenhänge zwischen Fettleibigkeit und Myelom
Der erste Absatz des Artikels analysiert die möglichen Zusammenhänge zwischen Fettleibigkeit und multiplem Myelom.                                                                                                                       
Einige Studien haben gezeigt, dass Fettleibigkeit als Risikofaktor für das Auftreten eines Myeloms eine Rolle spielen kann, beispielsweise in der Transformation von MGUS in ein multiples Myelom. (2)
Die Autoren konzentrierten ihre Aufmerksamkeit zunächst auf pathologische Mechanismen, die Fettleibigkeit und Krebs gemeinsam haben: Dazu gehören die Freisetzung von Zytokinen und die Wirkung von Insulin.

Zytokine und ihre Rolle beim multiplen Myelom
Was sind Zytokine? Zytokine sind mikroskopisch kleine Moleküle, die in dieser Situation von Knochenmarkszellen produziert werden.  
Sie werden typischerweise von einigen Zellen im Knochenmark produziert, beispielsweise den sogenannten Knochenmarkstromazellen (BMSC).
IGF-1 ist ein wichtiges Zytokin, das das Wachstum und das Überleben von Myelomzellen in der Knochenmarkumgebung fördert.       
IL-6 ist ein weiterer Schauspieler dieses Prozesses: es geht um ein wichtiges Zytokin, das mit anderen Molekülen zusammenwirken kann: zum Beispiel ein von Blutgefäßen produziertes Molekül, nämlich der vaskuläre endotheliale Wachstumsfaktor (VEGF). Diese Moleküle können synergistisch wirken und die Produktion neuer Gefäße im Knochenmark stimulieren. Gefäße, die den typischen mehrdeutigen MGUS-Zellen helfen könnten, Nährstoffe und Sauerstoff aufzunehmen, um sich auf eine möglicherweise gefährliche Weise zu entwickeln!

Insulin: seine Rolle bei Fettleibigkeit und entzündlichen Prozessen
Insulin ist ein Hormon, das von der Bauchspeicheldrüse produziert wird und eine wichtige Rolle bei den während der Mahlzeit eingenommenen Kohlenhydraten (Zucker) spielt.                                     
Wissenschaftler haben gezeigt, dass Fettleibigkeit die Produktion und Sekretion von Insulin und Zytokinen in unserem Körper wirklich stimulieren kann.                      
All dies würde dazu beitragen, einen Entzündungszustand zu erzeugen. Dieser Entzündungszustand könnte für unser Knochenmark gefährlich sein, aber (leider) sehr positiv für die maligne Umwandlung eines MGUS in ein Myelom.
Die Frage ist: Könnte ein Medikament diese gefährlichen Prozesse treffen? Könnte dieses Medikament eine vorbeugende und schützende Wirkung bei dieser malignen Transformation ausüben?

Metformin als eine der möglichen zukünftigen Lösungen
Im folgenden Abschnitt analysieren die Autoren die mögliche Rolle von Metformin, um eine maligne Entwicklung von MGUS zum Myelom zu stoppen.                                                                                                  
Wir können damit beginnen, die allgemeine Rolle von Metformin zu bewerten, einem der häufigsten Medikamente zur Behandlung von Typ-2-Diabetes, um die Kohlenhydrate im Blut zu reduzieren!Metformin kann dazu beitragen, das Körpergewicht im Laufe der Zeit zu reduzieren und die mit Fettleibigkeit verbundenen Faktoren wie den sogenannten Body Mass Index (BMI) zu verbessern. (3)
Der BMI ist ein Wert, der aus dem Gewicht und der Größe einer Person abgeleitet wird. Er wird verwendet, um eine Person basierend auf der Gewebemasse (Muskel, Fett und Knochen) und der Körpergröße als untergewichtig, normalgewichtig, übergewichtig oder fettleibig einzustufen. Der BMI ist definiert als die Körpermasse geteilt durch das Quadrat der Körpergröße und wird in Einheiten von Kg/m2 ausgedrückt.

Die Rolle von Metformin beim Myelom
Metformin könnte eine potenzielle Therapie bei Patienten mit hämatologischen Erkrankungen wie dem multiplen Myelom sein. Es hat in der Tat viele Auswirkungen:
Metformin könnte zu einer Verringerung des Entzündungsprozesses führen, der durch Zytokine vermittelt wird, die im Knochenmark von Menschen mit Myelom produziert werden. Bei Myelompatienten könnte Metformin sicher genug die Expression von IL-6R, dem Rezeptor des Zytokins IL-6, spezifisch verringern. Diese Wirkung ist wahrscheinlich synergistisch mit der Wirkung einiger gängiger Antimyelom-Medikamente.
Ausgehend von diesem Konzept stellt sich den Wissenschaftlern die folgende Frage: Könnte IL6-R als Biomarker für die Metforminwirkung beim multiplen Myelom dienen? (4)
Metformin könnte die Immunantwort (vermittelt durch bestimmte Zellen des Immunsystems) sowie die Rolle von Mikrobiota und ihre systemischen Auswirkungen auf den Körperstoffwechsel beeinflussen. (5)
Metformin könnte den Knochenumsatz beeinflussen. Dieser Mechanismus ist kompliziert. Wir könnten jedoch sagen, dass Metformin das Molekül AMPK aktiviert, das (durch andere Moleküle) die Differenzierung von Osteoklasten stoppen kann. Osteoklasten sind wichtige Schauspieler bei der Zerstörung des Knochengewebes beim Myelom, das beispielsweise zu Frakturen führt. Dies bedeutet, dass Metformin durch einen genauen Mechanismus indirekt die typische und schmerzhafte Zerstörung des myelomatösen Knochens stoppen könnte. (6-7)
Darüber hinaus kann die Metformin-Arbeit durch den Nachweis einiger Substanzen im Blut, wie z. B. zirkulierender Insulin- und Glukosespiegel, gut bewertet werden.

Die wenigen Studien über die Beziehungen zwischen Metformin und MGUS
Metformin zeigte unglaubliche Vorteile in Bezug auf Myelominzidenz und Mortalität bei Diabetikern, die Metformin erhielten. (8-9) 
Wie viele technische Fehler (die sogenannten biases) in den bisher durchgeführten wissenschaftlichen Studien auch sein mögen.                                                                                                           
Daher ist es notwendig, in Zukunft weitere Studien zu planen, um diese kostengünstigen und sicheren Medikamente im therapeutischen Myelom-Arsenal einzusetzen. 
Derzeit gibt es eine reduzierte Anzahl epidemiologischer Studien, die sich auf Fettleibigkeit als Risikofaktor für MGUS und Myelom konzentrieren, trotz der potenziellen klinischen Bedeutung von Fettleibigkeit beim Myelom. (10)

Schlussfolgerungen
5% der Erwachsenen über 70 haben MGUS. Darüber hinaus gibt es in der Weltbevölkerung eine zunehmende Anzahl von Patienten mit Diabetes und Fettleibigkeit. Daher sind weniger toxische Ansätze erforderlich, um das Risiko eines Fortschreitens von MGUS zum Myelom zu minimieren.
Antidiabetika wie Metformin sind kostengünstig und sicher, und Studien haben ihre potenziell schützende Rolle bei Krebs, einschließlich Myelom, gezeigt.
Metformin hat verschiedene direkte und indirekte Auswirkungen auch auf die Knochenmarkumgebung. Daher ist es wichtig zu untersuchen, wie Metformin das Fortschreiten von MGUS zum multiplen Myelom stoppen kann.
Schließlich können wir bestätigen, dass auch Fettleibigkeit und Diabetes Risikofaktoren für das Myelom sind, aber in diesem Zusammenhang könnte Metformin eine potenzielle Schutztherapie darstellen, um die Entwicklung dieser Krankheit zu stoppen.

Bibliographie

(1) Obesity as a Possible Risk Factor for Progression from Monoclonal Gammopathy of Undetermined Significance Progression into Multiple Myeloma: Could Myeloma Be Prevented with Metformin Treatment? – PubMed (nih.gov)

(2) S. H. Chang, S. Luo, T. S. Thomas et al., “Obesity and the transformation of monoclonal gammopathy of undetermined significance to multiple myeloma: a population-based cohort study,” Journal of the National Cancer Institute, vol. 109, no. 5, 2017.

(3) Diabetes Prevention Program Outcomes Study Research Group, T. J. Orchard, M. Temprosa et al., “Long-term effects of the diabetes prevention program interventions on cardiovascular risk factors: a report from the DPP outcomes study,” Diabetic Medicine, vol. 30, no. 1, pp. 46–55, 2013.

(4) A. K. Mishra and D. Dingli, “Metformin inhibits IL-6 signaling by decreasing IL-6R expression on multiple myeloma cells,” Leukemia, vol. 33, no. 11, pp. 2695–2709, 2019.

(5) S. Verdura, E. Cuyas, B. Martin-Castillo, and J. A. Menendez, “Metformin as an archetype immuno-metabolic adjuvant for cancer immunotherapy,” Oncoimmunology, vol. 8, no. 10, Article ID e1633235, 2019.

(6) Y.-S. Lee, Y.-S. Kim, S.-Y. Lee et al., “AMP kinase acts as a negative regulator of RANKL in the differentiation of osteoclasts,” Bone, vol. 47, no. 5, pp. 926–937, 2010.

(7) Q.-G. Mai, Z.-M. Zhang, S. Xu et al., “Metformin stimulates osteoprotegerin and reduces RANKL expression in osteoblasts and ovariectomized rats,” Journal of Cellular Biochemistry, vol. 112, no. 10, pp. 2902–2909, 2011.

(8) J. M. M. Evans, L. A. Donnelly, A. M. Emslie-Smith, D. R. Alessi, and A. D. Morris, “Metformin and reduced risk of cancer in diabetic patients,” BMJ, vol. 330, no. 7503, pp. 1304-1305, 2005.

(9) S. Gandini, M. Puntoni, B. M. Heckman-Stoddard et al., “Metformin and cancer risk and mortality: a systematic review and meta-analysis taking into account biases and confounders,” Cancer Prevention Research, vol. 7, no. 9, pp. 867–885, 2014.

(10) B. Boursi, B. M. Weiss, K. Haynes, R. Mamtani, and Y.-X. Yang, “Reappraisal of risk factors for monoclonal gammopathy of undetermined significance,” American Journal of Hematology, vol. 91, no. 6, pp. 581–584, 2016.

Read More >>