MGUS und seine risikoarme (aber mögliche) Transformation in ein Myelom.
Epidemiologische Daten sind klar: 5% der Bevölkerung über 70 Jahre haben einen MGUS!
MGUS bedeutet Monoklonale Gammopathie Unklarer Signifikanz. Es ist normalerweise ein asymptomatischer Zustand. Es besteht jedoch ein geringes Risiko (1% pro Jahr) für die Umwandlung in aggressivere Zustände wie das multiple Myelom.
Eine der Fragen lautet daher: Wird es möglich sein, diese gefährliche Umwandlung von dem ruhigen MGUS bis zu dem aggressiven multiplen Myelom zu stoppen?
Einige Studien zu diesem Thema wurden von Wissenschaftlern vorgestellt.
Der heutige Artikel
Heute möchte ich Ihnen einen sogenannten review article (Übersichtsartikel) aus Brasilien vorstellen und das aktuelle Wissen über die möglichen Auswirkungen von Fettleibigkeit auf den Übergang vom MGUS zum Multiplen Myelom zusammenfassen.
Dieser Artikel enthält auch eine hoffnungsvolle und faszinierende Hoffnung, diese Progredienz aufzuhalten.
Wie könnte es möglich sein, diese Progression zu stoppen? Einfach mit dem Metformin, einem gängigen und kostengünstigen Medikament, das häufig bei Typ-2-Diabetes Mellitus eingesetzt wird!
Ademar Dantas da Cunha und seine Kollegen erklären dies mit einer interessanten und detaillierten Zusammenfassung der aktuellen wissenschaftlichen Literatur. (1)
Es gibt einige interessante Zusammenhänge zwischen Fettleibigkeit und Myelom
Der erste Absatz des Artikels analysiert die möglichen Zusammenhänge zwischen Fettleibigkeit und multiplem Myelom.
Einige Studien haben gezeigt, dass Fettleibigkeit als Risikofaktor für das Auftreten eines Myeloms eine Rolle spielen kann, beispielsweise in der Transformation von MGUS in ein multiples Myelom. (2)
Die Autoren konzentrierten ihre Aufmerksamkeit zunächst auf pathologische Mechanismen, die Fettleibigkeit und Krebs gemeinsam haben: Dazu gehören die Freisetzung von Zytokinen und die Wirkung von Insulin.
Zytokine und ihre Rolle beim multiplen Myelom
Was sind Zytokine? Zytokine sind mikroskopisch kleine Moleküle, die in dieser Situation von Knochenmarkszellen produziert werden.
Sie werden typischerweise von einigen Zellen im Knochenmark produziert, beispielsweise den sogenannten Knochenmarkstromazellen (BMSC).
IGF-1 ist ein wichtiges Zytokin, das das Wachstum und das Überleben von Myelomzellen in der Knochenmarkumgebung fördert.
IL-6 ist ein weiterer Schauspieler dieses Prozesses: es geht um ein wichtiges Zytokin, das mit anderen Molekülen zusammenwirken kann: zum Beispiel ein von Blutgefäßen produziertes Molekül, nämlich der vaskuläre endotheliale Wachstumsfaktor (VEGF). Diese Moleküle können synergistisch wirken und die Produktion neuer Gefäße im Knochenmark stimulieren. Gefäße, die den typischen mehrdeutigen MGUS-Zellen helfen könnten, Nährstoffe und Sauerstoff aufzunehmen, um sich auf eine möglicherweise gefährliche Weise zu entwickeln!
Insulin: seine Rolle bei Fettleibigkeit und entzündlichen Prozessen
Insulin ist ein Hormon, das von der Bauchspeicheldrüse produziert wird und eine wichtige Rolle bei den während der Mahlzeit eingenommenen Kohlenhydraten (Zucker) spielt.
Wissenschaftler haben gezeigt, dass Fettleibigkeit die Produktion und Sekretion von Insulin und Zytokinen in unserem Körper wirklich stimulieren kann.
All dies würde dazu beitragen, einen Entzündungszustand zu erzeugen. Dieser Entzündungszustand könnte für unser Knochenmark gefährlich sein, aber (leider) sehr positiv für die maligne Umwandlung eines MGUS in ein Myelom.
Die Frage ist: Könnte ein Medikament diese gefährlichen Prozesse treffen? Könnte dieses Medikament eine vorbeugende und schützende Wirkung bei dieser malignen Transformation ausüben?
Metformin als eine der möglichen zukünftigen Lösungen
Im folgenden Abschnitt analysieren die Autoren die mögliche Rolle von Metformin, um eine maligne Entwicklung von MGUS zum Myelom zu stoppen.
Wir können damit beginnen, die allgemeine Rolle von Metformin zu bewerten, einem der häufigsten Medikamente zur Behandlung von Typ-2-Diabetes, um die Kohlenhydrate im Blut zu reduzieren!Metformin kann dazu beitragen, das Körpergewicht im Laufe der Zeit zu reduzieren und die mit Fettleibigkeit verbundenen Faktoren wie den sogenannten Body Mass Index (BMI) zu verbessern. (3)
Der BMI ist ein Wert, der aus dem Gewicht und der Größe einer Person abgeleitet wird. Er wird verwendet, um eine Person basierend auf der Gewebemasse (Muskel, Fett und Knochen) und der Körpergröße als untergewichtig, normalgewichtig, übergewichtig oder fettleibig einzustufen. Der BMI ist definiert als die Körpermasse geteilt durch das Quadrat der Körpergröße und wird in Einheiten von Kg/m2 ausgedrückt.
Die Rolle von Metformin beim Myelom
Metformin könnte eine potenzielle Therapie bei Patienten mit hämatologischen Erkrankungen wie dem multiplen Myelom sein. Es hat in der Tat viele Auswirkungen:
Metformin könnte zu einer Verringerung des Entzündungsprozesses führen, der durch Zytokine vermittelt wird, die im Knochenmark von Menschen mit Myelom produziert werden. Bei Myelompatienten könnte Metformin sicher genug die Expression von IL-6R, dem Rezeptor des Zytokins IL-6, spezifisch verringern. Diese Wirkung ist wahrscheinlich synergistisch mit der Wirkung einiger gängiger Antimyelom-Medikamente.
Ausgehend von diesem Konzept stellt sich den Wissenschaftlern die folgende Frage: Könnte IL6-R als Biomarker für die Metforminwirkung beim multiplen Myelom dienen? (4)
Metformin könnte die Immunantwort (vermittelt durch bestimmte Zellen des Immunsystems) sowie die Rolle von Mikrobiota und ihre systemischen Auswirkungen auf den Körperstoffwechsel beeinflussen. (5)
Metformin könnte den Knochenumsatz beeinflussen. Dieser Mechanismus ist kompliziert. Wir könnten jedoch sagen, dass Metformin das Molekül AMPK aktiviert, das (durch andere Moleküle) die Differenzierung von Osteoklasten stoppen kann. Osteoklasten sind wichtige Schauspieler bei der Zerstörung des Knochengewebes beim Myelom, das beispielsweise zu Frakturen führt. Dies bedeutet, dass Metformin durch einen genauen Mechanismus indirekt die typische und schmerzhafte Zerstörung des myelomatösen Knochens stoppen könnte. (6-7)
Darüber hinaus kann die Metformin-Arbeit durch den Nachweis einiger Substanzen im Blut, wie z. B. zirkulierender Insulin- und Glukosespiegel, gut bewertet werden.
Die wenigen Studien über die Beziehungen zwischen Metformin und MGUS
Metformin zeigte unglaubliche Vorteile in Bezug auf Myelominzidenz und Mortalität bei Diabetikern, die Metformin erhielten. (8-9)
Wie viele technische Fehler (die sogenannten biases) in den bisher durchgeführten wissenschaftlichen Studien auch sein mögen.
Daher ist es notwendig, in Zukunft weitere Studien zu planen, um diese kostengünstigen und sicheren Medikamente im therapeutischen Myelom-Arsenal einzusetzen.
Derzeit gibt es eine reduzierte Anzahl epidemiologischer Studien, die sich auf Fettleibigkeit als Risikofaktor für MGUS und Myelom konzentrieren, trotz der potenziellen klinischen Bedeutung von Fettleibigkeit beim Myelom. (10)
Schlussfolgerungen
5% der Erwachsenen über 70 haben MGUS. Darüber hinaus gibt es in der Weltbevölkerung eine zunehmende Anzahl von Patienten mit Diabetes und Fettleibigkeit. Daher sind weniger toxische Ansätze erforderlich, um das Risiko eines Fortschreitens von MGUS zum Myelom zu minimieren.
Antidiabetika wie Metformin sind kostengünstig und sicher, und Studien haben ihre potenziell schützende Rolle bei Krebs, einschließlich Myelom, gezeigt.
Metformin hat verschiedene direkte und indirekte Auswirkungen auch auf die Knochenmarkumgebung. Daher ist es wichtig zu untersuchen, wie Metformin das Fortschreiten von MGUS zum multiplen Myelom stoppen kann.
Schließlich können wir bestätigen, dass auch Fettleibigkeit und Diabetes Risikofaktoren für das Myelom sind, aber in diesem Zusammenhang könnte Metformin eine potenzielle Schutztherapie darstellen, um die Entwicklung dieser Krankheit zu stoppen.
Bibliographie
(2) S. H. Chang, S. Luo, T. S. Thomas et al., “Obesity and the transformation of monoclonal gammopathy of undetermined significance to multiple myeloma: a population-based cohort study,” Journal of the National Cancer Institute, vol. 109, no. 5, 2017.
(3) Diabetes Prevention Program Outcomes Study Research Group, T. J. Orchard, M. Temprosa et al., “Long-term effects of the diabetes prevention program interventions on cardiovascular risk factors: a report from the DPP outcomes study,” Diabetic Medicine, vol. 30, no. 1, pp. 46–55, 2013.
(4) A. K. Mishra and D. Dingli, “Metformin inhibits IL-6 signaling by decreasing IL-6R expression on multiple myeloma cells,” Leukemia, vol. 33, no. 11, pp. 2695–2709, 2019.
(5) S. Verdura, E. Cuyas, B. Martin-Castillo, and J. A. Menendez, “Metformin as an archetype immuno-metabolic adjuvant for cancer immunotherapy,” Oncoimmunology, vol. 8, no. 10, Article ID e1633235, 2019.
(6) Y.-S. Lee, Y.-S. Kim, S.-Y. Lee et al., “AMP kinase acts as a negative regulator of RANKL in the differentiation of osteoclasts,” Bone, vol. 47, no. 5, pp. 926–937, 2010.
(7) Q.-G. Mai, Z.-M. Zhang, S. Xu et al., “Metformin stimulates osteoprotegerin and reduces RANKL expression in osteoblasts and ovariectomized rats,” Journal of Cellular Biochemistry, vol. 112, no. 10, pp. 2902–2909, 2011.
(8) J. M. M. Evans, L. A. Donnelly, A. M. Emslie-Smith, D. R. Alessi, and A. D. Morris, “Metformin and reduced risk of cancer in diabetic patients,” BMJ, vol. 330, no. 7503, pp. 1304-1305, 2005.
(9) S. Gandini, M. Puntoni, B. M. Heckman-Stoddard et al., “Metformin and cancer risk and mortality: a systematic review and meta-analysis taking into account biases and confounders,” Cancer Prevention Research, vol. 7, no. 9, pp. 867–885, 2014.
(10) B. Boursi, B. M. Weiss, K. Haynes, R. Mamtani, and Y.-X. Yang, “Reappraisal of risk factors for monoclonal gammopathy of undetermined significance,” American Journal of Hematology, vol. 91, no. 6, pp. 581–584, 2016.
