Multiples Myelom ist trotz vieler Fortschritte in den letzten Jahren keine einfach zu behandelnde Krankheit. Vor allem in Ländern aus Lateinamerika. Heute möchte ich Ihnen einen wissenschaftlichen Artikel von David Gómez-Almaguer und Vânia Tietsche de Moraes Hungria vorstellen, der den leider immer noch rückständigen Stand vom Umgang des multiplen Myeloms in Lateinamerika in Bezug auf diagnostische Verfahren und Behandlung beschreibt. (1)

Demografische Aspekte

Unter Lateinamerika verstehen wir das geografische Gebiet, das die folgenden Länder umfasst: Argentinien, Brasilien, Mexiko, Chile, Kolumbien, Costa Rica, Panama, Ecuador, Peru, Uruguay, und Venezuela. Es umfasst über 600 Millionen Einwohner und viele Länder mit niedrigem und mittlerem Einkommen: Daher ist die Erfassung demografischer Informationen im Gegensatz zu Europa und Nordamerika nicht sehr genau und wir sind oft mit fehlenden Daten konfrontiert. Wir wissen jedoch, dass das durchschnittliche Erkrankungsalter des multiplen Myeloms 61 Jahre beträgt und Männer und Frauen gleichermaßen betroffen sind. Patienten mit Multiplem Myelom in Lateinamerika leiden oft auch unter arteriellem Bluthochdruck und Diabetes mellitus, zwei chronischen Erkrankungen, die weltweit weit verbreitet sind.

Begrenzte Diagnosewerkzeuge und späte Diagnose

Ein großes Problem in Lateinamerika ist der Zugang zu diagnostischen Tools, die wir routinemäßig verwenden. Es genügt zu sagen, dass nur 40 % der Ärzte Zugang zur Auswertung freier Leichtketten im Blut haben. Und nicht nur das … nur 80 % der Krankenhäuser haben Zugang zur Serumprotein-Elektrophorese, einer Untersuchung, die in westlichen Ländern sehr einfach durchzuführen ist! Dies führt bei über 50 % der Patienten zu einer späten Diagnose.

Veraltete Stadiation

Die Probleme nehmen zu, wenn wir modernere Methoden wie die Zytogenetik in Betracht ziehen. In Uruguay wurde festgestellt, dass nur 23 % der Patienten Zugang zu einer zytogenetischen Untersuchung haben. Eine Stadiation des Myeloms auf Basis des heute weit verbreiteten r-ISS-Systems ist daher unter diesen Bedingungen nicht möglich, da Informationen zur Zytogenetik des Patienten fehlen.

Behandlung mit eingeschränkten Möglichkeiten

Im Bereich der Behandlung finden wir einige wichtige Probleme. Die Transplantation hämatopoetischer Stammzellen ist in vielen Ländern nicht verfügbar. Zudem ist der Zugang zu neuen Medikamenten aufgrund wirtschaftlicher Probleme der jeweiligen nationalen Gesundheitssysteme erschwert. Der am häufigsten verwendete Standardansatz zur Behandlung bleibt daher die alte Chemotherapie, verbunden mit Dexamethason. Lediglich für Patienten mit besseren finanziellen Mitteln, die in besser ausgestatteten Privatkliniken behandelt werden können, verbessert sich die Situation leicht.

Zukünftige Entwicklungen?

Trotz einer kleinen Verbesserung in letzter Zeit bei der Diagnose und Behandlung des multiplen Myeloms in Lateinamerika bleiben Probleme bestehen. Eine stärkere Aufmerksamkeit der nationalen Gesundheitssysteme für diese Themen wäre daher wünschenswert.

Bibliografie

1. Full article: Multiple myeloma in Latin America (tandfonline.com)

Heute möchte ich Ihnen über einen wissenschaftlichen Artikel aus dem Jahr 2012 berichten, der jedoch im Hinblick auf die Zukunftsperspektiven sehr aktuell ist. Und zwar in Bezug auf die Klassifizierung von zwei benignen monoklonalen Gammopathien, der monoklonalen Gammopathie unbestimmter Bedeutung (bekannt als MGUS) und dem smoldering myeloma (schwelenden Myelom). Terry Golombick und seine Mitarbeiter führten zwischen 2010 und 2012 in der Abteilung für Endokrinologie in Sydney (Australien) eine klinische Studie über die möglichen Vorteile von Curcumin bei MGUS und smoldering myeloma durch. (1)                                                                                   
Bis heute wird bei diesen beiden Zuständen keine pharmakologische Behandlung routinemäßig angewendet, und die einzige Strategie ist das, was englische Wissenschaftler Watch and Wait (Beobachte und Warte) nennen.

Curcumin: therapeutische Wirkungen bereits nachgewiesen

Curcumin ist die aktivste Substanz, die aus Curcuma longa-Pflanzen gewonnen wird, die in Südostasien beheimatet sind. Viele seiner Wirkungen wurden bereits in der Vergangenheit bei Tumoren und auch bei monoklonalen Gammopathien nachgewiesen. Curcumin reduziert den Knochenschwund und scheint auch die Proliferation von veränderten Plasmazellen zu hemmen, die im Knochenmark von Patienten mit MGUS und schwelendem Myelom vorhanden sind.

Die Studie von Terry Golombicks Team: Methoden

An der Studie nahmen 36 Patienten mit monoklonaler Gammopathie teil. Diese wurden in zwei Gruppen eingeteilt (Gruppe A und Gruppe B).                                                                           
Gruppe A erhielt drei Monate lang täglich 4 g Curcumin und weitere drei Monate lang eine Substanz ohne therapeutische Wirkung („Placebo“ genannt).                                                      
Gruppe B erhielt stattdessen ein Placebo für die ersten drei Monate und Curcumin für die folgenden drei Monate.

Anschließend setzten nur wenige Patienten der beiden Gruppen ihren Weg mit einer weiteren Phase der Studie fort: Sie bestand aus einer täglichen Einnahme von 8 g Curcumin für weitere 3 Monate.  
Curcumin (wie auch Placebo) wurde in Form von Tabletten angeboten, die zusammen mit fettreichen Substanzen wie Joghurt eingenommen werden konnten, um deren Aufnahme zu erleichtern.
In regelmäßigen Abständen wurden die Patienten Blut- und Urintests unterzogen, um viele klinische Parameter wie Hämoglobin, Kalzium, Vitamin D und Nierenkreatinin zu bewerten. Wichtig war die Bewertung der Beziehung zwischen freien Leichtketten (ein Parameter, der bei jedem hämatologischen Besuch zur Überwachung von MGUS und smoldering myeloma verwendet wird) und auch eines Markers, der auf Knochenumbau hinweist (bekannt als u-DPYD), der im Urin der Patienten nachweisbar ist.

Die Studie von Terry Golombicks Team: Ergebnisse

Die gesammelten Ergebnisse am Ende der verschiedenen Studienphasen und vor allem am Ende der gesamten Studie (nach 9 Monaten) waren sehr spannend. Tatsächlich wurde eine Verringerung des Anteils freier Leichtketten um 36,8 % festgestellt, insbesondere bei Patienten, die zu Beginn der Studie veränderte Werte dieses Anteils aufwiesen.

Zukunftsaussichten

Angesichts der sehr interessanten Aussichten sollten auch heute noch neue Studien zu diesem Thema durchgeführt werden, um die unklaren Punkte zu verstehen und die guten Ergebnisse der Vergangenheit zur Verwendung von Curcumin zu untermauern, um eine mögliche negative Entwicklung zu verlangsamen oder sogar monoklonale Gammopathien zu blockieren.

Bibliografie

(1) Monoclonal gammopathy of undetermined significance, smoldering multiple myeloma, and curcumin: a randomized, double-blind placebo-controlled cross-over 4g study and an open-label 8g extension study – PubMed (nih.gov)

Das Thema, über das ich heute mit Ihnen sprechen möchte, stammt aus einem ziemlich aktuellen Review von Iuliana Vaxman und Morie Gertz mit dem Titel How I approach smoldering multiple myeloma. (1)

Die beiden Autoren erläutern sehr detailliert den aktuellen Wissensstand zum smoldering myeloma (schwelenden Myelom) und stellen darüber hinaus ihre persönlichen Ansätze für den Umgang  mit dieser besonderen Erkrankung vor.

Was ist ein Smoldering Multiple Myeloma?

Smoldering myeloma ist der Zustand, aus dem das Myelom selbst stammt. Es handelt sich nicht um eine echte Krankheit, sondern um eine Mischung aus „Krankheitszuständen“ ohne Symptome! Tatsächlich haben einige Patienten eine sehr langsame Progression: es wurde sogar geschätzt, dass über 25 % der Patienten mit smoldering myeloma niemals ein symptomatisches Myelom entwickeln werden.

Hochrisikopatienten: Wie erkennt man sie?

Neben den zuvor erwähnten Patienten haben wir jedoch auch Patienten mit sehr schneller Progression, mit einem hohen Risiko, sich in weniger als zwei Jahren in ein symptomatisches Myelom zu entwickeln. Dieser Zustand ist als smoldering myeloma mit hohem Risiko bekannt.

Wir verstehen also, wie wichtig es ist, das tatsächliche Risiko für jeden Patienten zu verstehen, dass sein smoldering myeloma zu einem symptomatischen Myelom werden könnte.

In den letzten Jahren wurden Instrumente validiert, die es Ärzten ermöglichen, Hochrisikopatienten zu identifizieren. Eines davon ist das von der Mayo Clinic im Jahr 2018 entwickelte Modell, das drei Parameter berücksichtigt: zwei auf dem Blut nachweisbare (das M-Protein und das Verhältnis freier Leichtketten), einer stattdessen auf dem Knochenmark (der Prozentsatz an abnormen Plasmazellen).

Ein solches Modell wird jedoch in einem einzigen Moment angewendet, und Blut- und Markanalysen werden in der zeitlichen Nähe des hämatologischen Besuchs durchgeführt. Dies wird in der Tat als statischer Ansatz bezeichnet.

Dynamischer Ansatz: ein Film der Krankheit

Die Autoren des Artikels raten jedoch dazu, sich nicht nur auf statische Modelle wie das gerade gezeigte zu verlassen, sondern mehrere Parameter über die Zeit zu evaluieren. Zum Beispiel, indem beurteilt wird, wie stark das M-Protein von einer medizinischen Untersuchung zur anderen variiert. Dieser Ansatz gilt für viele andere Parameter, wie Hämoglobin oder Kreatinin. Das Ziel wäre, im Laufe der Zeit “mehr Schnappschüsse” vom smoldering myeloma zu machen: mit anderen Worten, einen echten Film! Dieser Ansatz wird als „dynamisch“ bezeichnet.

Von der engmaschigen ärztlichen Überwachung bis hin zu einer fast entschlossenen Behandlung

Ungeachtet des Risikos besteht derzeit die vom Hämatologen angewandte Strategie dem smoldering myeloma gegenüber in einer engmaschigen Überwachung; zum Beispiel alle drei Monate. Viele Forscher sind jedoch der Meinung, dass bei Hochrisikopatienten bereits in dieser Phase ein therapeutischer Ansatz sinnvoll sein könnte, der die Entwicklung zum symptomatischen Myelom verlangsamt oder sogar die veränderten Plasmazellen vollständig eliminiert (mit potenziell kurativer Wirkung). Vorteile wurden in der Vergangenheit mit dem Medikament Lenalidomid mit oder ohne Dexamethason nachgewiesen.

Behandlung: weder zu früh noch zu spät

Bis heute gibt es viele laufende klinische Studien, in denen Medikamente zur Behandlung von Hochrisikopatienten untersucht werden. Auf dieser Grundlage ist jedoch eine einheitlichere Definition eines Hochrisikopatienten erforderlich. Den Moment zu finden, in dem der Patient von einer medikamentösen Behandlung profitieren würde, war in den letzten Jahren eine echte Herausforderung. Die Behandlung sollte nicht zu früh erfolgen: Jedes Medikament hat seine Nebenwirkungen. Aber auch nicht zu spät: Eine frühzeitige Behandlung könnte die Entwicklung der Krankheit für sehr lange Zeit blockieren.

Dieses Gleichgewicht zu finden, stellt die jüngste Herausforderung in der wissenschaftlichen Forschung zum smoldering myeloma dar.

Bibliografie (1) How I approach smoldering multiple myeloma – PubMed (nih.gov)

Das schwelende Multiple Myelom (Smoldering multiple myeloma, SMM) ist eine asymptomatische Vorstufe des Multiplen Myeloms, die derzeit nicht medikamentös behandelt wird. Dieses scheinbar einfache Thema ist aufgrund des Mangels an soliden Daten zu diesem Thema tatsächlich sehr komplex und umstritten. Mit diesem Artikel möchte ich Ihnen die Position von Ola Landgren, einem Experten auf diesem Gebiet, aufzeigen (1). Die beiden Hauptfragen zu diesem Thema lauten: Was ist die am besten geeignete klinische Behandlung von Patienten mit SMM? Sollen wir SMM in naher Zukunft behandeln?

Geschichte des SMM

Die Erstbeschreibung von SMM stammt aus dem Jahr 1980, dank der Studien von Kyle und Greipp. Tatsächlich identifizierten sie eine kleine Anzahl von Patienten mit ähnlichen Merkmalen wie beim multiplen Myelom in Blut und Knochenmark, jedoch ohne klinische Symptome wie Knochenläsionen oder Nierenversagen. Die Autoren verstanden, dass diese Patienten eine Chemotherapie benötigten, aber nur eine regelmäßige Beobachtung.

Definition von SMM

Im Jahr 2003 hat das International Myeloma Working Group diesen Zustand besser definiert und zwei wichtige Kriterien für seine Diagnose vorgeschlagen. Sei es das Vorhandensein von ≥ 3 g/dl des sogenannten monoklonalen Proteins (M-Protein) im Blut oder das Vorhandensein von ≥ 10 % monoklonaler Plasmazellen im Knochenmark. Daher ein weiteres entscheidendes Kriterium, also das Fehlen von Komplikationen in Organsystemen, wie Knochenläsionen, Hyperkalzämie, Anämie, Nierenversagen.

SMM-Management

Derzeit besteht das Management der SMM im ersten Jahr in der Überwachung mit Bluttests alle 2 bis 3 Monate. Danach eine regelmäßige Kontrolle alle 4 bis 6 Monate für 1 Jahr. Wenn der Patient zu diesem Zeitpunkt klinisch stabil ist, wird normalerweise eine Untersuchung alle 6 bis 12 Monate empfohlen.

Ist SMM eigentlich ein homogener Zustand?

Tatsächlich ist SMM ein sehr heterogener Zustand. Wissenschaftler untersuchen es wegen des Risikos für sein Fortschreiten zu einem symptomatischen multiplen Myelom. Im Jahr 2007 deuteten einige Studien jedoch darauf hin, dass Patienten mit SMM in drei Risikokategorien eingeteilt werden könnten: Gruppen mit hohem, mittlerem und niedrigem Risiko für eine Progression. Aus diesen wichtigen Daten wurden weitere Forschungen durchgeführt… Tatsächlich verwenden Ärzte einige Kriterien, um dieses Progressionsrisiko einzuschätzen: einerseits die Kriterien der amerikanischen Mayo Clinic, andererseits die spanischen PETHEMA-Kriterien. (2), (3)

Sie können drei Haupt-SMM-Gruppen in Betracht ziehen

Nach Landgrens Meinung sollten Sie drei SMM-Gruppen berücksichtigen. Zuerst das Multiple Myelom, Früherkennung. In dieser Gruppe ist die Zeit der Progression zum symptomatischen Myelom kurz, etwa 1 oder 2 Jahre. In diesem Fall wäre eine frühzeitige medikamentöse Behandlung notwendig, um die Myelom-Symptome wie Knochenbrüche oder Nierenschäden zu verhindern. Die zweite Gruppe stellt das indolente multiple Myelom dar: In diesem Fall kann die Progression zum symptomatischen Myelom erfolgen, jedoch nach 5-10 Jahren. Bei diesen Patienten kann eine regelmäßige Beobachtung ausreichen. Drittens eine andere Erkrankung namens SMM – monoklonale Gammopathie: Diese Situation ist ähnlich wie bei dem anderen Myelom-Vorläufer namens MGUS, und das Risiko einer Progression zu einem symptomatischen Myelom ist innerhalb von 10 Jahren nach regelmäßigen Kontrollen wirklich gering.

Behandlungsoptionen für Patienten mit Hochrisiko-SMM

Viele Alternativen wurden in letzter Zeit von Studiengruppen vorgeschlagen. Erstens hatten Medikamente, die zur Chemotherapie verwendet wurden, viele Nebenwirkungen, so dass eine Behandlung von SMM mit diesen schweren Medikamenten unbequem sein könnte. Heutzutage sind andere Optionen verfügbar, weniger giftig und wirksamer! Denken Sie nur an das, was Mateos und Kollegen in ihren ganz neuen Studien bewertet haben. Sie beobachteten, dass Patienten mit Hochrisiko-SMM in dieser Situation wichtige Vorteile hatten, wenn sie zwei Medikamente (Lenalidomid und Dexamethason) eher ohne medizinische Behandlung einsetzten. Tatsächlich würden diese Medikamente das Fortschreiten der SMM zum symptomatischen Myelom verzögern und das Gesamtüberleben dieser Patienten erhöhen. (4)

Zukünftige Richtungen

Viele Fragen werden von Wissenschaftlern gestellt, um zu verstehen, wie man auf diesem Gebiet vorankommen kann. Immer mehr neue und sichere Medikamente werden auf den Markt kommen, um Hochrisikopatienten zu begegnen. Auf die Ausgangsfrage „Sollen wir SMM in naher Zukunft behandeln?“ antwortet Ola Landgren „ja, aber nur einige von ihnen“. Das Beste wäre, wenn alle Ideen, die in diesem Übersichtsartikel gezeigt werden, in einem Konsensdokument bestätigt werden könnten.

Literaturverzeichnis

(1) Shall we treat smoldering multiple myeloma in the near future? | Hematology, ASH Education Program | American Society of Hematology (ashpublications.org)

(2) Dispenzieri A, Kyle RA, Katzmann JA, et al. Immunoglobulin free light chain ratio is an independent risk factor for progression of smoldering (asymptomatic) multiple myeloma. Blood. 2008;111(2):785-789.

(3) Perez-Persona E, Vidriales MB, Mateo G, et al. New criteria to identify ´ risk of progression in monoclonal gammopathy of uncertain significance and smoldering multiple myeloma based on multiparameter flow cytometry analysis of bone marrow plasma cells. Blood. 2007;110(7): 2586-2592. (4) Mateos MV, Hernandez MT, Giraldo P, et al. Lenalidomide plus ´ dexamethasone versus observation in patients with high-risk smouldering multiple myeloma (QuiRedex): long-term follow-up of a randomised, controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2016;17(8):1127-1136.

Heute möchte ich den wichtigsten Punkt eines Übersichtsartikels mit dem Titel „Wie ich das schwelende multiple Myelom (Smoldering Multiple Myeloma, SMM) behandle“ zusammenfassen, der 2014 erschien und von Irene Ghobrial und Ola Landgren verfasst wurde. (1) Die Hauptfrage, die wir in diesem Artikel sehen können, ist die folgende: Wird die Behandlung der asymptomatischen Vorstufen des symptomatischen Myeloms, also die Behandlung des SMM, zur endgültigen Prävention des Fortschreitens und der Heilung des MM führen? Anhand eines klinischen Falls einer 42-jährigen Patientin beginnen die Autoren, die wichtigsten molekularen und klinischen Punkte zu beschreiben, die die SMM, eine Vorstufe des symptomatischen multiplen Myeloms, charakterisieren.

Molekulare Mechanismen bei SMM

Dank molekularer Techniken, wie dem sogenannten Next-Generation-Sequencing, konnte festgestellt werden, dass es im Knochenmark von Patienten mit SMM viele Gruppen von Tumorzellen (Subklone) gibt, die jeweils heterogen sind. Darüber hinaus können Anomalien in einigen Chromosomen bei Patienten mit SMM in fortschreitender Weise auftreten und ihre Umwandlung in das gefährliche symptomatische Myelom beeinflussen.

Diagnose von Patienten mit SMM

Obwohl SMM sehr heterogen ist, hat die International Myeloma Working Group 2003 eine Konsensdefinition für die Diagnose von SMM erstellt. SMM wurde entweder als Konzentration von M-Protein 3 g/dl im Blut oder ≥ 10 % monoklonaler Plasmazellen im Knochenmark definiert.

Die Rolle bildgebender Technicken

Um die Diagnose und regelmäßige Nachsorge von Patienten mit SMM zu erleichtern, spielen bildgebende Technicken eine wichtige Rolle. Beispielsweise kann die MRT das Vorhandensein einer lytischen Läsion besser ausschließen als eine traditionelle Röntgen-Skelettuntersuchung.

Wie das Evolutionsrisiko von SMM-Patienten einzuschätzen ist

Die SMM-Heterogenität ist auch bei den klinischen Manifestationen dieser Erkrankung deutlich. Tatsächlich kann man SMM sehr ähnlich dem früheren Vorläufer MGUS haben, also eine ruhige Bedingung. Auf der anderen Seite könnten Sie aggressivere Situationen finden, die eine strengere Nachverfolgung erfordern könnten. Daher ist es bei einer SMM wirklich wichtig, immer abzuschätzen, wie hoch das Risiko ist, dass es sich zu einem symptomatischen Zustand entwickeln. Um dies zu tun, verwenden Ärzte normalerweise zwei nützliche Score-Systeme: das amerikanische System von Mayo Clinic und das spanische PETHEMA.

Managementssoptionen bei SMM: Beobachtung oder frühzeitige Behandlung? 1990 tauchte erstmals die Frage „Behandeln oder nicht behandeln“ von frühen Myelomerkrankungen auf, wie sie heute als SMM bekannt sind. Die Antwort war zunächst negativ. (2) Heutzutage sind jedoch wirksamere Medikamente verfügbar, so dass die Behandlung von SMM für Typen mit „hohem Risiko“ im Rahmen klinischer Studien möglich sein könnte. Natürlich mit interessanten Vorteilen. (3)

Neue Szenarien in naher Zukunft

Es ist sehr wichtig zu bedenken, dass SMM eine wirklich heterogene Erkrankung ist und weitere Studien erforderlich sind, bevor neue Strategien in der klinischen Praxis angenommen werden. Dank immer genauerer Definitionen des Risikos der Transformation in ein symptomatisches Myelom und der Kenntnis neuer Medikamenteneigenschaften können jedoch in naher Zukunft weitere wichtige Ziele durch die Prävention des symptomatischen Myeloms erreicht werden.

Bibliografie

(1) How I treat smoldering multiple myeloma | Blood | American Society of Hematology (ashpublications.org)

(2) Hjorth M, Hellquist L, Holmberg E, Magnusson B, Rödjer S, Westin J; Myeloma Group of Western Sweden. Initial versus deferred melphalan-prednisone therapy for asymptomatic multiple myeloma stage I—a randomized study. Eur J Haematol. 1993; 50(2):95-102.

(3) Mateos MV, Hernández MT, Giraldo P, et al. Lenalidomide plus dexamethasone for high-risk smoldering multiple myeloma. N Engl J Med. 2013; 369(5):438-447.

Heute möchte ich einen Übersichtsartikel von Madhav V. Dhodapkar (1) über die monoklonale Gammopathie unklärer Signifikanz, auch als monoclonal gammopathy of undetermined significance (MGUS) bekannt, vorstellen, das heißt den asymptomatischen Vorläuferzustand eines multiplen Myeloms.

Dieser Zustand wurde erstmals 1960 von Jan Gosta Waldenström als essentielle Hypergammaglobulinämie bezeichnet. Wegen seiner möglichen Entwicklung zum multiplen Myelom führten Kyle und Kollegen 1978 den heutigen Begriff monoclonal gammopathy of undetermined significance (MGUS) ein. (2), (3)

Die Diagnose

Zur Bestätigung der Diagnose sind Blut- und Knochenmarkuntersuchungen erforderlich. Sie sollten nach einem monoklonalen Protein im Blut suchen: Bei MGUS liegt der Wert bei <3 g/dl. Danach sollte der Anteil veränderter Plasmazellen im Knochenmark <10% betragen.

Vorläuferzustände

Es ist bekannt, dass den meisten Krebserkrankungen beim Menschen Vorläuferzustände vorausgehen: Diese Erkrankungen treten noch häufiger auf als der Krebs selbst! Einer der Vorläuferzustände des multiplen Myeloms ist das MGUS. Das Myelom zeichnet sich durch eine starke Ähnlichkeit mit seinen Vorläuferzustände aus. Aber seien Sie vorsichtig! Die Entwicklung von MGUS zum multiplen Myelom ist möglich… aber nicht verpflichtend! Daher bietet die Tatsache, dass MGUS eine Bluterkrankung ist, viele Vorteile für die regelmäßige Nachsorge des Patienten. Tatsächlich können sowohl Tumorzellen als auch normale Zellen aus dem Knochenmark leicht und wiederholt isoliert werden.

Von der Genetik zur Mikroumgebung

Aus genetischer Sicht sind das Myelom und sein Vorläufer MGUS wirklich ähnlich. Beide dieser Zustände sind sehr heterogen: Diese Heterogenität wird früh festgestellt, beginnend mit MGUS. Obwohl viele MGUS genetisch komplex sind und ein hohes Transformationsrisiko im Myelom aufweisen, zeigen andere MGUS keine Evolution. Tatsächlich sollten Sie bedenken, dass eine maligne Umwandlung von MGUS in ein Myelom auch von Interaktionen von Tumorzellen mit der umgebenden Mikroumgebung abhängen kann. Zum Beispiel mit den Knochenzellen. Ein Merkmal des multiplen Myeloms ist die sogenannte lytische Knochenerkrankung, die bei MGUS fehlt. Allerdings sollten bei einigen Patienten mit MGUS geringe Veränderungen der Skelettarchitektur, also ein erhöhtes Frakturrisiko, auch bei MGUS festgestellt werden. (4) Einige wissenschaftliche Studien deuten darauf hin, dass es möglich sein wird, bereits in dieser MGUS-Phase sowohl auf die Genetik als auch auf die umgebende Mikroumgebung einzuwirken, um in Zukunft neue Ansätze für eine wirklich wirksame Prävention der dramatischen Entwicklung von MGUS zum multiplen Myelom zu entwickeln.

Von chronischen Entzündungszuständen bis zu Prä-MGUS

Ein Anstieg der bioaktiven Lipide im Körper kann einen chronischen Entzündungszustand verursachen, der ein erhöhtes Risiko der Evolution von MGUS zum Myelom darstellt. (5) Dieser Entzündungszustand ist als Prä-MGUS bekannt und muss mit weiteren Studien besser bewertet werden. Aber Sie können bereits verstehen, dass Fettleibigkeit auch für einen MGUS-Patienten ein gefährlicher Faktor ist. Daher könnten einfache Änderungen des Lebensstils, die auf Fettleibigkeit abzielen, sogar die bösartige Entwicklung von MGUS stoppen und seine Stabilität in der Zukunft ermöglichen.

Vorteile einer frühen Diagnose

Die Entwicklung einfacher Ansätze zur Diagnose und frühzeitigen Intervention könnte sehr nützlich sein, um die Biologie von MGUS-Zellen und anderen verwandten Faktoren zu untersuchen und die besten Bedingungen zu schaffen, um eine dramatische Entwicklung zu verhindern. Ich möchte ein berühmtes Zitat von Winston Churchill erwähnen, über das in dem Artikel berichtet wird und das wirklich auf MGUS bezogen werden kann: It is a riddle, wrapped in a mystery, inside an enigma; but perhaps there is the key.

Literaturverzeichnis

(1) MGUS to myeloma: a mysterious gammopathy of underexplored significance | Blood | American Society of Hematology (ashpublications.org)

(2) Waldenstrom J. Studies on conditions associated with disturbed gamma globulin formation (gammopathies). Harvey Lect. 1960-1961;56:211-231.

(3) Kyle RA. Monoclonal gammopathy of undetermined significance. Natural history in 241 cases. Am J Med. 1978;64(5):814-826.

(4) Ng AC, Khosla S, Charatcharoenwitthaya N, et al. Bone microstructural changes revealed by high-resolution peripheral quantitative computed tomography imaging and elevated DKK1 and MIP-1a levels in patients with MGUS. Blood. 2011;118(25):6529-6534.

(5) Frohn C, Höppner M, Schlenke P, Kirchner H, Koritke P, Luhm J. Anti-myeloma activity of natural killer lymphocytes. Br J Haematol. 2002; 119(3):660-664.

Es ist unglaublich, dass DNA-Modifikationen in unserem Genom mit dem klinischen Erscheinungsbild einer Krankheit korrelieren und auch hilfreich sein können, um die beste Behandlung gegen die Krankheit zu wählen. Dies ist der Fall der Waldenstöm-Makroglobulinämie, wie Jorge J. Castillo und Steven P. Treon in ihrem 2020 erschienenen Übersichtsartikel erklärten. (1) Die Autoren zeigten gleichzeitig mit einer klassischen klinischen Beschreibung die Geschichte eines echten Patienten, der seine komplizierte Situation nur durch die Veränderungen in seinen Laboruntersuchungen entdeckte: ein hoher Proteinspiegel im Blut, ohne körperliche Symptome.

Wie die Diagnose bestätigen

Angesichts einer Erhöhung des Proteinspiegels im Blut ist es wichtig, für eingehendere Untersuchungen an einen Hämatologen/Onkologen überwiesen zu werden. Erstens Bluttests, als Antikörperspiegel im Blut: Eine Erhöhung eines bestimmten Antikörpers, IgM genannt, kann auf eine Krankheit namens Waldenström-Makroglobulinämie (WM) vermuten lassen. Um diese Diagnose zu bestätigen, benötigen Sie jedoch auch eine Knochenmarkbiopsie. Diese Biopsie ist nützlich, um Ihnen das Aussehen des Knochenmarks zu zeigen, das bei MW von lymphoplasmozytoiden Zellen befallen ist. Es ist jedoch notwendig, die DNA dieser Zellen zu untersuchen, um das Vorhandensein von zwei Mutationen in einigen Genen zu identifizieren, aus denen Ihre DNA besteht: Dies sind die sogenannte MYD88 L265P-Mutation und die CXCR4-Mutation.

Weitere wichtige Untersuchungen nach der Diagnose

Sobald die Diagnose gestellt ist, benötigen Sie weitere Untersuchungen, um die Krankheit und ihre Folgen besser definieren zu können. Die Computertomographie (CT) ist sehr wichtig, um in Brust, Bauch und Becken zu sehen, wenn einige Lymphknoten oder alternativ die Milz oder die Leber von den Zellen betroffen sind, die das MW charakterisieren. Charakteristisch für diese Krankheit ist auch, dass das Blut eine zähflüssige Konsistenz annimmt. Diese als Hyperviskosität bezeichnete Situation kann zu Augenproblemen führen. Obwohl dies nicht obligatorisch ist, kann es passieren: so ist eine augenärztliche Kontrolle mit Funduskopie erforderlich, nachdem der Hämatologe die Diagnose gestellt hat. Diese Untersuchungen sollten jährlich wiederholt werden, um zu kontrollieren, ob Sehprobleme auftreten.

Behandeln oder nicht behandeln?

Nicht alle Patienten mit MW sollten behandelt werden, sondern nur einige Patienten. Zum Beispiel ein Patient mit Anämie, die körperliche Symptome wie chronische Müdigkeit hervorruft. Oder Patienten, bei denen Lymphknoten im Körper betroffen sind, z.B. in der Brust oder im Bauch. Oder Patienten mit sehr zähflüssigem Blut.

Medikamente für die erste Behandlung

Eine sorgfältige und genaue Diskussion zwischen Ärzten und Patienten sollte über die positiven und negativen Aspekte jeder Behandlungsoption stattfinden. Es ist so wichtig, eine personalisierte Therapie zu definieren, die die spezifischen Symptome des Patienten und andere Krankheiten (Diabetes…), zuvor durchgeführte DNA-Untersuchungen und nicht zuletzt Nebenwirkungen der verschiedenen Medikamente und die persönlichen Vorlieben des Patienten berücksichtigt . Ein Medikament zur Erstbehandlung einer MW könnte Rituximab sein, ist jedoch bei Patienten mit stark erhöhten IgM-Spiegeln im Blut weniger wirksam. Um das zu lösen, könnten zusammen mit Rituximab andere Medikamente eingesetzt werden, zum Beispiel Ibrutinib.

Wenn MW zurückkommt

Trotz guter Therapieergebnisse besteht immer die Gefahr, dass das MW erneut auftritt. In diesem Zusammenhang ist es wichtig, ein Medikament auf der Grundlage der klinischen Geschichte jedes Patienten auszuwählen. Eine interessante und vielversprechende Option stellt Ibrutinib dar. In den USA wurde dieses Medikament im April 2015 zur Behandlung von Patienten mit symptomatischer MW zugelassen, da Ibrutinib in anderen Studien wichtige Vorteile hinsichtlich des klinischen Ansprechens und des Überlebens der Patienten ohne Krankheitsprogression brachte. (2)

Ibrutinib hat jedoch Auswirkungen auf die Thrombozytenaggregation im Blut und erhöht das Blutungsrisiko bei chirurgischen Eingriffen. Daher kann dieses Medikament das Risiko von Arrhythmien, insbesondere von Vorhofflimmern, erhöhen. Daher sollte ein Patient, der Ibrutinib einnimmt, von einem Kardiologen betreut werden, der Erfahrung mit dieser Komplikation hat. (3) Es ist wichtig zu erwähnen, dass bei etwa 20 % der MW-Patienten, die Ibrutinib vorübergehend absetzen, sogenannte withdrawal symptoms wie Fieber, Nachtschweiß und Müdigkeit auftreten können. Diese Symptome konnten glücklicherweise mit niedrigen Steroiddosen behandelt werden.

Zukünftige Behandlungsmöglichkeiten

Andere Medikamente können zur Behandlung einer MW eingesetzt werden und in den letzten Jahren sind neue Behandlungsmöglichkeiten aufgetaucht. Die Wahl basiert zunehmend auf dem Wissen um typische DNA-Veränderungen der Krankheit und viele neue Medikamente zielen darauf ab, günstigere und dauerhaftere klinische Reaktionen (Remission) und niedrigere Toxizitätsraten zu erzielen.

Bibliografie

(1) Management of Waldenström macroglobulinemia in 2020 (nih.gov)

(2) Treon SP, Meid K, Gustine J, et al. Ibrutinib monotherapy produces longterm disease control in previously treated Waldenstrom’s macroglobulinemia. Final report of the PIVOTAL Trial (NCT01614821). Hematol Oncol. 2019;37(S2):184-185.

(3) Ganatra S, Sharma A, Shah S, et al. Ibrutinib-associated atrial fibrillation. JACC Clin Electrophysiol. 2018;4(12):1491-1500.

Heute werde ich den letzten Teil des Artikels der Ärzte Rajkumar und Kumar vorstellen. (1) Es ist eine interessante Beschreibung des schwelenden multiplen Myeloms und seiner Behandlungsmöglichkeiten.

Was ist ein schwelendes multiples Myelom?  
Das schwelende multiple Myelom ist eine Vorstufe eines symptomatischen Myeloms. Bei einem schwelenden Myelom produzieren Ihre Plasmazellen im Knochenmark tatsächlich eine Menge an abnormalem Protein (das sogenannte monoklonale Protein) von ≥ 3 g/dl, also die gleiche Menge an symptomatischem Myelom.                                                                                                                        
Beim schwelenden Myelom gibt es jedoch keine myeloma defining events (MDE), daher fehlen die folgenden Bedingungen beim schwelenden Myelom immer:

Schwelendes Myelom ist eine heterogene Einheit                                                        
Heutzutage erklären uns wissenschaftliche Erkenntnisse, dass das schwelende Myelom kein einheitlicher Zustand ist. Tatsächlich teilten die Autoren das schwelende Myelom in drei getrennte Gruppen:

• ein schwelendes Myelom mit niedrigem Risiko, also eine Situation, die ein geringes Risiko darstellt, ein symptomatisches Myelom zu werden
• ein schwelendes Myelom mit hohem Risiko, das tatsächlich ein hohes Risiko für die Entwicklung eines symptomatischen Myeloms darstellt
• ein schwelendes Myelom mit mittlerem Risiko. (3)

Um die richtige Gruppe für jeden Patienten zu verstehen, verwenden Ärzte drei Parameter:

• Monoklonales Protein im Blut >2 g/dl
• Serumfreies Leichtkettenverhältnis im Blut >20
• Plasmazellen im Knochenmark >20%

Schwelendes Myelom mit geringem Risiko: Beobachten und warten                            
Wenn Sie ein schwelendes Myelom mit geringem Risiko haben, reicht eine regelmäßige ärztliche Untersuchung durch Ihren Hämatologen mit einigen routinemäßigen Blutuntersuchungen aus.

Schwelendes Myelom mit hohem Risiko: eine vorzeitige, aber nützliche Behandlung
In dieser Situation empfehlen die Autoren, die Therapie zu beginnen. Eine Möglichkeit stellt der Einsatz von Lenalidomid oder das Paar Lenalidomid und Dexamethason (auch Rd genannt) dar.         
Lenalidomid (Revlimid®) ist ein Medikament, das Thalidomid ähnlich ist. Es ist stark und bietet viele Vorteile, wie das Absterben von Tumorzellen und die Hemmung der Neubildung von Gefäßen. Aber seien Sie auch vorsichtig, denn Lenalidomid kann tiefe Venenthrombosen und Lungenembolien verursachen; um dies   zu vermeiden, ist also eine gute Prophylaxe notwendig, zum Beispiel mit Aspirin.                                                                                                   
Eine spanische und eine amerikanische wissenschaftliche Studie haben für das Paar Lenalidomid-Dexamethason gute Vorteile für Patienten im Zusammenhang mit der einfachen und regelmäßigen medizinischen Beobachtung gezeigt. Lenalidomid kann das Fortschreiten des schwelenden Myeloms beim symptomatischen Myelom verlangsamen, indem es das Auftreten von Myelomsymptomen, den sogenannten Myelom Defining Events (siehe oben), verlangsamt. (4),(5)

Viele Herausforderungen warten auf uns                                                                                          
Dieser Überblick hat die große Entwicklung des medizinischen Wissens in Bezug auf diesen Wendepunkt gezeigt. Allerdings ist es noch ein weiter Weg und viele weitere wissenschaftliche Studien sind notwendig.

Bibliographie

(1) Multiple myeloma current treatment algorithms – PubMed (nih.gov)

(2) Kyle, R. A. et al. Clinical course and prognosis of smoldering (Asymptomatic) multiple myeloma. N. Engl. J. Med. 356, 2582–2590 (2007).

(3) Rajkumar, S. V., Landgren, O. & Mateos, M. V. Smoldering multiple myeloma. Blood 125, 3069–3075 (2015).

(4) Mateos, M.-V. et al. Lenalidomide plus dexamethasone for high-risk smoldering multiple myeloma. N. Engl. J. Med. 369, 438–447 (2013).

(5) Lonial, S. et al. Randomized trial of lenalidomide versus observation in smoldering multiple myeloma. J. Clin. Oncol. 38, 1126–1137 (2020).

Das Multiple Myelom zeichnet sich durch ruhige und unruhige Phasen aus. Nach einer Behandlung zum Zeitpunkt der Diagnose wird das Myelom stabil: Diese Stabilität wird als Remission bezeichnet. Leider dauert diese Ruhephase nicht ewig, daher kann es im Durchschnitt 3 bis 4 Jahre nach Diagnosestellung zu einem Wiederauftreten der Erkrankung kommen. In dieser Situation, dem sogenannten Rezidiv (Rückfall), ist für die Patienten eine erneute Behandlung notwendig. Die Wahl einer Behandlung für jeden Rückfall hängt von vielen Faktoren ab: dem Zeitpunkt des Rückfalls, der Aggressivität des Rückfalls, dem Ansprechen auf die vorangegangene Therapie und dem Allgemeinzustand des Patienten.        
Heute erkläre ich Ihnen den zweiten Teil des Artikels der Ärzte Rajkumar und Kumar, also die Behandlung des rezidivierten multiplen Myeloms. (1)

Der erste Rückfall: Wenn eine erneute Transplantation möglich ist                                 
Eine neue autologe Stammzelltransplantation (ASCT) kann eine gute Option für Patienten sein:

• die noch nie eine Transplantation hatten,
• die bei der ersten Transplantation eine verlängerte Remission hatten.

Der erste Rückfall: Wenn eine erneute Transplantation nicht möglich ist              
Wenn eine erneute Transplantation nicht möglich ist, haben die Autoren einen interessanten Algorithmus vorgeschlagen, um die beste Behandlung zu bestimmen. Zunächst müssen wir die Rolle von Lenalidomid als Behandlung im Moment der Diagnose berücksichtigen.     
Lenalidomid (Revlimid®) ist ein dem Thalidomid ähnliches Medikament, das zum Zeitpunkt der Diagnose zur Behandlung eingesetzt werden kann. Es ist stark und bietet viele Vorteile, wie das Absterben von Tumorzellen und die Hemmung der Neubildung von Gefäßen. Aber seien Sie vorsichtig, denn Lenalidomid kann tiefe Venenthrombosen und Lungenembolien verursachen; um dies zu vermeiden, ist also eine gute Prophylaxe notwendig, zum Beispiel mit Aspirin.  
In diesem Zusammenhang sind zwei wichtige Fragen die folgenden: Hat der Patient mit der Anwendung von Lenalidomid als Erstbehandlung gute Ergebnisse erzielt? Oder war der Patient gegen das Lenalidomid resistent?                                                                              
Aufgrund dieser Fragen haben die Autoren zwei Patientengruppen unterschieden: Patienten, die gegen Lenalidomid nicht resistent waren, und Patienten, die gegen Lenalidomid resistent waren.

Wenn der Patient gegen Lenalidomid nicht resistent war                                                                            
Das Triplett Daratumumab, Lenalidomid (Revlimid®) und Dexamethason, oft als DRd bezeichnet, ist in dieser Situation für die Autoren die beste Option.                                                   
Dieses Triplett hat im Vergleich zu dem Paar Lenalidomid und Dexamethason, dem sogenannten Rd, eine wichtige Reduktion im Bezug auf Risikoprogression verursacht.  Darüber hinaus bietet dieses Triplett eine bessere Verträglichkeit: Es wird sicher genug Daratumumab in einer subkutanen Formulierung verwendet, die die infusionsbedingten Nebenwirkungen und die Zeit für die Verabreichung dieses Medikaments reduziert.

Wenn der Patient gegen Lenalidomid resistent war                                                                     
Für Patienten, die gegen Lenalidomid resistent waren, schlagen die Autoren Therapien mit Pomalidomid oder Bortezomib (Velcade®) vor. (2), (3)                                                                             
Das Triplett auf Basis von Daratumumab, Bortezomib und Dexamethason (genannt DVd) ist die bevorzugte Wahl für die Autoren.                                                                                                  
Wurden Patienten jedoch zuvor mit Daratumumab behandelt, schlagen die Autoren eine Therapie auf Basis von Carfilzomib (Kyprolis®) vor, zum Beispiel das Triplett Carfilzomib, Pomalidomid und Dexamethason, oft als KPd bezeichnet.                                                           
Bortezomib und Carfilzomib haben Patienten mit Myelom viele Vorteile gebracht. Sie sind jedoch Medikamente, die mit Vorsicht zu verwenden sind, da sie auch Nebenwirkungen haben können. Bortezomib kann ein erhebliches Risiko für eine periphere Neuropathie darstellen. Zur Risikominimierung wurden zwei Strategien vorgeschlagen: die subkutane Verabreichung von Bortezomib und seine Anwendung einmal wöchentlich. Auch für diese Patienten empfehlen die Autoren eine Prophylaxe gegen Herpes-Zoster-Infektionen. Carfilzomib hat ein geringeres Risiko, neurologische Probleme zu entwickeln (geringe Neurotoxizität) als Bortezomib, jedoch entwickelten einige Patienten (ca. 5 %) schwerwiegende   kardiale Nebenwirkungen. (4), (5)

Behandlung von zweiten und nachfolgenden Rückfällen                                                         
Für einen nachfolgenden Rückfall können Sie die gleichen Therapieschemata verwenden, die für den ersten Rückfall validiert wurden. Die Behandlung jedes Patienten muss jedoch personalisiert sein und der Patient sollte Folgendes verwenden:

• mindestens zwei neue Medikamente, die nicht resistent sind
• Vorzugsweise sollten die Medikamente zu einer anderen Gruppe gehören als die, die der Patient beim ersten Rückfall verwendet hat.

Weitere Optionen sind in Bearbeitung: einige Beispiele                                                               
Die Anwendung von Venetoclax wurde bei Patienten untersucht, die durch die zytogenetische Auswertung eine bestimmte Anomalie in ihrer DNA aufweisen: dies ist die Translokationt (11; 14). (6)
Bei ausgewählten jungen Patienten mit rezidiviertem multiplem Myelom kann eine allogene Transplantation erwogen werden, wenn geeignete Spenderzellen zur Verfügung stehen. (7)       
Daher werden mehrere vielversprechende Behandlungen für das Myelom untersucht, die eine Chance für eine immer genauere und individuellere Therapie für jeden Patienten bieten.

Bibliographie

(1) Multiple myeloma current treatment algorithms – PubMed (nih.gov)

(2) Attal, M. et al. Isatuximab plus pomalidomide and low-dose dexamethasone versus pomalidomide and low-dose dexamethasone in patients with relapsed and refractory multiple myeloma (ICARIA-MM): a randomised, multicentre, open-label, phase 3 study. Lancet 394, 2096–2107 (2019).

(3) Chari, A. et al. Daratumumab plus pomalidomide and dexamethasone in relapsed and/or refractory multiple myeloma. Blood 130, 974–981 (2017).

(4) Siegel, D. S. et al. A phase 2 study of single-agent carfilzomib (PX-171-003-A1) in patients with relapsed and refractory multiple myeloma. Blood 120, 2817–2825 (2012).

(5) Bringhen, S. et al. Once-weekly versus twice-weekly carfilzomib in patients with newly diagnosed multiple myeloma: a pooled analysis of two phase I/II studies. Haematologica 104, 1640–1647 (2019).

(6) Kumar, S. et al. Efficacy of venetoclax as targeted therapy for relapsed/ refractory t(11;14) multiple myeloma. Blood 130, 2401–2409 (2017).

(7) Laubach, J. et al. Management of relapsed multiple myeloma: recommendations of the International Myeloma Working Group. Leukemia 30, 1005–1017 (2016).

Bei der Behandlung des multiplen Myeloms haben sich große Veränderungen ergeben: Dies hängt mit den jüngsten Fortschritten bei den diagnostischen Kriterien, der Risikoklassifizierung für Patienten und neuen verfügbaren Medikamenten zusammen.
Heute möchte ich den ersten Teil eines wirklich interessanten Artikels beschreiben, der von Dr. Rajkumar und Kumar verfasst wurde und im September 2020 im Blood Cancer Journal erschienen ist. (1)
Meiner Meinung nach ist es heute sehr interessant, die verschiedenen Behandlungsmöglichkeiten von Patienten mit multiplem Myelom zu evaluieren.

Die ersten drei Schritte bei einem multiplen Myelom

Erster Schritt: die Diagnose des multiplen Myeloms

In dieser Phase ist es notwendig zu verstehen, wie viele Plasmazellen sich im Knochenmark befinden: Normalerweise sind es weniger als 5%. Wenn die Plasmazellen des Knochenmarks mehr als 10 % betragen, müssen Sie dies sorgfältig beurteilen.
Für die Diagnose ist es auch notwendig zu beurteilen, ob andere gefährliche Situationen vorliegen, die für Patienten unangenehm sein können, aber Ärzte alarmieren können, um ein Myelom zu finden. Diese Situationen werden als myeloma defining events bezeichnet. (2)
Hier einige Beispiele. Liegt eine Blutarmut vor? Ein hoher Kalziumspiegel im Blut? Funktionieren die Nieren nicht so gut? Gibt es Knochenbrüche?
Um das zu verstehen, es ist notwendig, eine Blutprobe und eine Technik zur Beurteilung von Knochenschäden (wie CT, PET-CT oder MRT) durchzuführen.

Zweiter Schritt: die Bewertung des Risikos

Dank der Auswertung am Knochenmark können Ärzte den Krankheitsverlauf vorhersagen: Gibt es ein ruhiges Myelom, ein ziemlich aggressives Myelom oder ein wirklich aggressives Myelom? Im Labor ist es möglich, die DNA von Patienten mit den sogenannten Zytogenetik-Techniken auszuwerten. (3) Heutzutage ist es wirklich wichtig, dies zu bewerten, da es das Ansprechen auf die Therapie verändern könnte!

Dritter Schritt: Auswahl einer Behandlungsoption

In dieser Phase ist die Rolle des Patienten sehr wichtig: Er sollte sich aktiv an den medizinischen Entscheidungen beteiligen! Tatsächlich haben Sie heute viele Medikamente und Behandlungsmöglichkeiten.

Welche Behandlung für Patienten mit einer ersten Diagnose von multiplem Myelom?

Zwei Dinge sind für eine gute Wahl zu bewerten:
1)Die Bewertung des Risikos: Ist Myelom ruhig oder aggressiv? Dank der DNA-Studie durch Zytogenetik (sehen Sie oben) ist es möglich, darauf zu reagieren.
2) Können Patienten eine Stammzelltransplantation erhalten? Es hängt vom Alter der Patienten, ihrem allgemeinen Status und ihren anderen Erkrankungen ab.

Wenn Patienten eine Transplantation erhalten können …

Für diese Patienten sind vier Phasen notwendig: (1) eine Induktionstherapie, (2) die Stammzellenteilung, (3) die eigentliche Transplantation, (4) eine Erhaltungstherapie.
Wenn DNA-Untersuchungen durch Zytogenetik ein sogenanntes Standardrisiko ergeben, kann die eigentliche Transplantation (dritte Phase) verzögert werden (zB bis die Krankheit aggressiver wird).

Induktionstherapie

In dieser Phase wird eine Kombination aus mehreren Medikamenten bevorzugt. Laut den Autoren basiert die beste Strategie für diese Patienten auf drei Medikamenten: Bortezomib (Velcade®), Lenalidomid (Revlimid®) und Dexamethason. Wissenschaftler haben es einfach VRd genannt.

Alternativ zu Bortezomib (z. B. Unverträglichkeit, Bortezomib verursachte periphere Neuropathie) könnte Daratumumab verwendet werden: so wird die Kombination der drei Wirkstoffe: Daratumumab, Lenalidomid und Dexamethason (das sogenannte DRd). Aufgrund der Gesamtkosten von Daratumumab und anderer technischer Unannehmlichkeiten sollte jedoch Bortezomib vorgezogen werden (natürlich falls möglich). (4)

Alternativ zu Lenalidomid schlagen die Autoren die Anwendung von Thalidomid vor, beispielsweise in Ländern, in denen Lenalidomid nicht für die Erstlinientherapie zugelassen ist. Anstelle von Lenalidomid kann das Medikament Cyclophosphamid in bestimmten Situationen verwendet werden, z. B. beim Vorliegen eines akuten Nierenversagens zum Zeitpunkt der Diagnose. (5)

Von der Stammzellenteilung bis zur echten Transplantation

Der frühe Einsatz von ASCT wird bevorzugt. Bei Patienten, die während der Zytogenetik als Standardrisiko eingestuft werden, kann die Transplantation jedoch bis zum ersten Myelomverschlimmerung (dem sogenannten Rezidiv) verschoben werden. Es hängt in erster Linie von der Wahl der Patienten ab.
Das bevorzugte Medikament, das in dieser Phase verwendet wird, ist Melphalan (als Konditionierungsschema, in einer Dosis von 200 mg/m²).
Die Stammzelltransplantation hat eine Mortalität von 1-2% und ein Risiko für andere hämatologische Erkrankungen wie myelodysplastisches Syndrom und akute Leukämie. Es ist jedoch für einige Patienten tatsächlich eine bequeme Option im Hinblick auf die Verbesserung der Überlebenschancen und anderer Parameter.

Erhaltungstherapie

Die Anwendung von Lenalidomid (Revlimid®) ist für die meisten Patienten die am meisten empfohlene Erhaltungstherapie. Zum Beispiel bei Patienten, die sich entschieden haben, ihre Transplantation zu verschieben, aber bereits eine Induktionstherapie erhalten haben. Leider besteht bei der Erhaltungstherapie mit Lenalidomid ein erhöhtes Risiko, ein myelodysplastisches Syndrom zu entwickeln. Es ist so wichtig, dass der Patient mit seinem Arzt über dieses Risiko spricht. Für Patienten mit einem Hochrisiko-Myelom bei der Zytogenetik schlagen die Autoren eine Erhaltungstherapie mit Bortezomib (Velcade®) vor. (6)

Zur optimalen Dauer einer Erhaltungstherapie ist es wichtig zu erklären, dass eine langfristige Erhaltungstherapie mit hohen Kosten für das öffentliche Gesundheitssystem und einer erhöhten Toxizität für den Patienten verbunden ist. Auf dieser Grundlage meinen die Autoren, dass eine medikamentenfreie Phase für Patienten in dieser Phase optimal wäre. (7)

Wenn Patienten keine Transplantation erhalten können …

Bei Patienten, die keine Transplantation erhalten können, gibt es zunächst zwei sinnvolle Therapieoptionen:
• Die Einnahme der Dreifachkombination Bortezomib (Velcade®), Lenalidomid (Revlimid®) und Dexamethason (VRd)
• Die Anwendung von Daratumumab, Lenalidomid (Revlimid®) und Dexamethason (DRd).

Wir sollten jedoch berücksichtigen, dass das Schema mit Daratumumab (DRd) eine längere Dauer aufweist als das Schema mit Bortezomib (VRd), sodass es teurer und schwieriger zu handhaben ist. Daher wird in der klinischen Praxis häufig das Schema VRd (im Vergleich zu DRd) bevorzugt. (8)

Anders als bei Patienten, die eine Stammzelltransplantation erhalten können, ist bei diesen Patienten die Anwendung des Medikaments Melphalan aufgrund seines Risikos, andere hämatologische Probleme, wie das sogenannte myelodysplastische Syndrom, zu erzeugen, nicht zweckmäßig.

Nebenwirkungen von Antimyelom-Medikamenten

Diese Medikamente haben in klinischen Studien und an Patienten sehr gute Ergebnisse gezeigt. Allerdings ist bei ihnen Vorsicht geboten: Sie können Nebenwirkungen verbergen, die es zu vermeiden gilt!

Bortezomib kann ein erhebliches Risiko für eine periphere Neuropathie darstellen. Zur Risikominimierung wurden zwei Strategien vorgeschlagen: die subkutane Verabreichung von Bortezomib und seine Anwendung einmal wöchentlich.
Auch für diese Patienten empfehlen die Autoren eine Prophylaxe gegen Herpes-Zoster-Infektionen. (9)
Lenalidomid kann tiefe Venenthrombosen und Lungenembolien verursachen; um es zu vermeiden, ist eine gute Prophylaxe notwendig, zum Beispiel mit Aspirin.
Dexamethason kann eine durch Pneumocystis jiroveci verursachte Infektion verursachen: Um dies zu vermeiden, ist eine Prophylaxe wichtig.
Zur Vorbeugung von Infektionen empfehlen die Autoren bei allen Patienten mit neu diagnostiziertem Myelom auch die tägliche Anwendung des Antibiotikums Levofloxacin in den ersten beiden Therapiezyklen.

Bibliographie

(1) Multiple myeloma current treatment algorithms – PubMed (nih.gov)

(2) Rajkumar, S. V. et al. International Myeloma Working Group updated criteria for the diagnosis of multiple myeloma. Lancet Oncol. 15, e538–e548 (2014).

(3) Kumar, S. & Rajkumar, S. V. The multiple myelomas—current concepts in cytogenetic classification and therapy. Nat. Rev. Clin. Oncol. 15, 409–21 (2018).

(4) Kapoor, P. & Rajkumar, S. V. MAIA under the microscope—bringing trial design into focus. Nat. Rev. Clin. Oncol. 16, 339–40 (2019)

(5) Burnette, B. L., Leung, N. & Rajkumar, S. V. Renal improvement in myeloma with bortezomib plus plasma exchange. N. Engl. J. Med. 364, 2365–2366 (2011)

(6) Attal, M. et al. Lenalidomide maintenance after stem-cell transplantation for multiple myeloma. N. Engl. J. Med. 366, 1782–1791 (2012).

(7) Nooka, A. K. et al. Consolidation and maintenance therapy with lenalidomide, bortezomib and dexamethasone (RVD) in high-risk myeloma patients. Leukemia 28, 690–693 (2014).

(8) Sonneveld, P. et al. Bortezomib induction and maintenance treatment in patients with newly diagnosed multiple myeloma: results of the randomized phase III HOVON-65/ GMMG-HD4 trial. J. Clin. Oncol. 30, 2946–2955 (2012).

(9) Moreau, P. et al. Subcutaneous versus intravenous administration of bortezomib in patients with relapsed multiple myeloma: a randomised, phase 3, non-inferiority study. Lancet Oncol. 12, 431–40 (2011).