A mysterious gammopathy of underexplored significance

Today I would like to present a review article of Madhav V. Dhodapkar (1)about the monoclonal gammopathy of undetermined significance, condition known also as MGUS, that is the asymptomatic precursor state of a multiple myeloma.

This condition was first called essential hypergammaglobulinemia by Jan Gosta Waldenström in 1960. Because of its possible evolution to multiple myeloma, in 1978 Kyle and colleagues introduced the current term monoclonal gammopathy of undetermined significance (MGUS). (2), (3)

The diagnosis

Blood and bone marrow examinations are necessary to confirm the diagnosis. You should look for the presence of a monoclonal protein in blood: in case of MGUS, its value is <3 g/ dL. After that, the percentage of altered plasma cells should be <10% in  the bone marrow. 

Precursor states

It is known that most human cancers are preceded by precursor states: these conditions are even more common than the cancer itself! One of the precursor states of multiple myeloma is the MGUS. Myeloma is characterized by a strong resemblance to its precursor states. But be careful! The evolution of MGUS to multiple myeloma is possible… but not obligated! Therefore, the fact that MGUS is a blood condition offers many advantages for the periodic follow up of the patient. Indeed, both tumor cells and normal cells from the bone marrow can be readily and repeatedly isolated.

From genetics to the microenvironment

From genetics perspective, myeloma and its precursor MGUS are really similar. Both of these conditions are very heterogeneous: this heterogeneity is established early, starting with MGUS.   Although many MGUS are genetically complex and with a high risk of transformation in myeloma, other MGUS show no evolution. In fact, you should consider that a malignant transformation of MGUS to myeloma may depend also on interactions of tumor cells with the surrounding microenvironment. For example with the bone cells. A characteristic of multiple myeloma is the so-called lytic bone disease, that is absent in MGUS. However, in some patients with MGUS you should find little alterationsin skeletal architecture, so an increased risk of fractures even in MGUS. (4) Some scientific studies suggest that acting on both genetics and surrounding microenvironment already in this MGUS phase will be possible in the future to develop new approaches for a real efficacious prevention of the dramatic evolution of MGUS to multiple myeloma.

From chronic inflammatory states to pre-MGUS

An increase of bioactive lipids in the body may cause a chronic inflammatory statethat represents an augmented risk of evolution from MGUS to myeloma. (5) This inflammatory state is known as pre-MGUS and needs to be better evaluated with further studies. But you can already understand that obesity is a dangerous factor also for an MGUS patient. Therefore, simple lifestyle modifications targeting obesity could even stop the malignant evolution of MGUS, allowing its stability in the future. 

Advantages of an early diagnosis

Development of simple approaches to diagnose and intervene early could be very useful to study the biology of MGUS cells and other related factors, allowing the best conditions to prevent a dramatic evolution. I would like to cite a famous quote from Winston Churchill,  reported in the article, and really adaptable to MGUS:  It is a riddle, wrapped in a mystery, inside an enigma; but perhaps there is the key.

Bibliography

(1) MGUS to myeloma: a mysterious gammopathy of underexplored significance | Blood | American Society of Hematology (ashpublications.org)

(2) Waldenstrom J. Studies on conditions associated with disturbed gamma globulin formation (gammopathies). Harvey Lect. 1960-1961;56:211-231.

(3) Kyle RA. Monoclonal gammopathy of undetermined significance. Natural history in 241 cases. Am J Med. 1978;64(5):814-826.

(4) Ng AC, Khosla S, Charatcharoenwitthaya N, et al. Bone microstructural changes revealed by high-resolution peripheral quantitative computed tomography imaging and elevated DKK1 and MIP-1a levels in patients with MGUS. Blood. 2011;118(25):6529-6534.

(5) Frohn C, Höppner M, Schlenke P, Kirchner H, Koritke P, Luhm J. Anti-myeloma activity of natural killer lymphocytes. Br J Haematol. 2002; 119(3):660-664.

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Eine mysteriöse Gammopathie von unerforschter Bedeutung

Heute möchte ich einen Übersichtsartikel von Madhav V. Dhodapkar (1) über die monoklonale Gammopathie unklärer Signifikanz, auch als monoclonal gammopathy of undetermined significance (MGUS) bekannt, vorstellen, das heißt den asymptomatischen Vorläuferzustand eines multiplen Myeloms.

Dieser Zustand wurde erstmals 1960 von Jan Gosta Waldenström als essentielle Hypergammaglobulinämie bezeichnet. Wegen seiner möglichen Entwicklung zum multiplen Myelom führten Kyle und Kollegen 1978 den heutigen Begriff monoclonal gammopathy of undetermined significance (MGUS) ein. (2), (3)

Die Diagnose

Zur Bestätigung der Diagnose sind Blut- und Knochenmarkuntersuchungen erforderlich. Sie sollten nach einem monoklonalen Protein im Blut suchen: Bei MGUS liegt der Wert bei <3 g/dl. Danach sollte der Anteil veränderter Plasmazellen im Knochenmark <10% betragen.

Vorläuferzustände

Es ist bekannt, dass den meisten Krebserkrankungen beim Menschen Vorläuferzustände vorausgehen: Diese Erkrankungen treten noch häufiger auf als der Krebs selbst! Einer der Vorläuferzustände des multiplen Myeloms ist das MGUS. Das Myelom zeichnet sich durch eine starke Ähnlichkeit mit seinen Vorläuferzustände aus. Aber seien Sie vorsichtig! Die Entwicklung von MGUS zum multiplen Myelom ist möglich… aber nicht verpflichtend! Daher bietet die Tatsache, dass MGUS eine Bluterkrankung ist, viele Vorteile für die regelmäßige Nachsorge des Patienten. Tatsächlich können sowohl Tumorzellen als auch normale Zellen aus dem Knochenmark leicht und wiederholt isoliert werden.

Von der Genetik zur Mikroumgebung

Aus genetischer Sicht sind das Myelom und sein Vorläufer MGUS wirklich ähnlich. Beide dieser Zustände sind sehr heterogen: Diese Heterogenität wird früh festgestellt, beginnend mit MGUS. Obwohl viele MGUS genetisch komplex sind und ein hohes Transformationsrisiko im Myelom aufweisen, zeigen andere MGUS keine Evolution. Tatsächlich sollten Sie bedenken, dass eine maligne Umwandlung von MGUS in ein Myelom auch von Interaktionen von Tumorzellen mit der umgebenden Mikroumgebung abhängen kann. Zum Beispiel mit den Knochenzellen. Ein Merkmal des multiplen Myeloms ist die sogenannte lytische Knochenerkrankung, die bei MGUS fehlt. Allerdings sollten bei einigen Patienten mit MGUS geringe Veränderungen der Skelettarchitektur, also ein erhöhtes Frakturrisiko, auch bei MGUS festgestellt werden. (4) Einige wissenschaftliche Studien deuten darauf hin, dass es möglich sein wird, bereits in dieser MGUS-Phase sowohl auf die Genetik als auch auf die umgebende Mikroumgebung einzuwirken, um in Zukunft neue Ansätze für eine wirklich wirksame Prävention der dramatischen Entwicklung von MGUS zum multiplen Myelom zu entwickeln.

Von chronischen Entzündungszuständen bis zu Prä-MGUS

Ein Anstieg der bioaktiven Lipide im Körper kann einen chronischen Entzündungszustand verursachen, der ein erhöhtes Risiko der Evolution von MGUS zum Myelom darstellt. (5) Dieser Entzündungszustand ist als Prä-MGUS bekannt und muss mit weiteren Studien besser bewertet werden. Aber Sie können bereits verstehen, dass Fettleibigkeit auch für einen MGUS-Patienten ein gefährlicher Faktor ist. Daher könnten einfache Änderungen des Lebensstils, die auf Fettleibigkeit abzielen, sogar die bösartige Entwicklung von MGUS stoppen und seine Stabilität in der Zukunft ermöglichen.

Vorteile einer frühen Diagnose

Die Entwicklung einfacher Ansätze zur Diagnose und frühzeitigen Intervention könnte sehr nützlich sein, um die Biologie von MGUS-Zellen und anderen verwandten Faktoren zu untersuchen und die besten Bedingungen zu schaffen, um eine dramatische Entwicklung zu verhindern. Ich möchte ein berühmtes Zitat von Winston Churchill erwähnen, über das in dem Artikel berichtet wird und das wirklich auf MGUS bezogen werden kann: It is a riddle, wrapped in a mystery, inside an enigma; but perhaps there is the key.

Literaturverzeichnis

(1) MGUS to myeloma: a mysterious gammopathy of underexplored significance | Blood | American Society of Hematology (ashpublications.org)

(2) Waldenstrom J. Studies on conditions associated with disturbed gamma globulin formation (gammopathies). Harvey Lect. 1960-1961;56:211-231.

(3) Kyle RA. Monoclonal gammopathy of undetermined significance. Natural history in 241 cases. Am J Med. 1978;64(5):814-826.

(4) Ng AC, Khosla S, Charatcharoenwitthaya N, et al. Bone microstructural changes revealed by high-resolution peripheral quantitative computed tomography imaging and elevated DKK1 and MIP-1a levels in patients with MGUS. Blood. 2011;118(25):6529-6534.

(5) Frohn C, Höppner M, Schlenke P, Kirchner H, Koritke P, Luhm J. Anti-myeloma activity of natural killer lymphocytes. Br J Haematol. 2002; 119(3):660-664.

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Waldenström macroglobulinemia in 2020

It is incredible that DNA modifications in our genome cancorrelate with clinical presentation of an illness and can also be helpful to choose the best treatment against the illness. This is the case of Waldenstöm macroglobulinemia, as Jorge J. Castillo and Steven P. Treon explained in their review article published in 2020. (1)
The authors showed  simultaneously with a classical clinical description the story of a real patient, who discovered his complicated situation only by alterations in his laboratory exams: a high protein level in blood, without physical symptoms.

How to confirm the diagnosis

Given an elevation of protein level in blood it is important to be referred to a hematologist/oncologist for more deepened exams. Firstly blood tests, as the antibody levels in the blood: an augmentation of a specific antibody, called IgM, can let you suspect an illness called Waldenström macroglobulinemia (WM). However, to confirm this diagnosis you  also need a bone marrow biopsy. This biopsy is useful to show you the appearance of the bone marrow, that in case of WM is invaded by lymphoplasmacytoid cells. But it is necessary to study the DNA of these cells, in order to identify the presence of two mutations in some genes that compose your DNA: these are the so called  MYD88 L265P mutation  and CXCR4 mutation.

Other important investigations after the diagnosis

Once the diagnosis is established, you need further investigations in order to define  the illness and its consequences better. The Computed tomography (CT) is very important to see in chest, abdomen, and pelvis if some lymph nodes or alternatively the spleen or the liver are involved by the cells that characterised the WM.  A characteristic of this disease is also that the blood acquires a viscous consistence. This situation, called hyperviscosity, can generate problems in the eyes. Although this is not obligatory, it could happen: so an ophthalmologic control with funduscopic examination is required after the hematologist has established the diagnosis. These exams should be repeated yearly to control if vision problems appear. 

To treat or not to treat?

Not all patients with WM should be treated, but only some patients. For example a patient with anemia that produces physical symptoms, as chronic fatigue. Or patients who involved lymph nodes in the body, e.g. in the chest or in the abdomen. Or patients with really viscous blood.

Drugs used for the first treatment

A careful and accuratediscussion between doctors and patients should take place on the positive and negative aspects of each treatment option. It is so important to define a personalised therapy, taking into account patient‘s specific symptoms and other diseases(diabetes…), DNA exams previously accomplished and, last but not least, side effects of the different drugs and the personal preference of the patients. A drug used for the first treatment of a WM could be Rituximab, but it is less effective in patients with very elevated levels of IgM in the blood. To solve that, other drugs could be combined with Rituximab, for example Ibrutinib.

When MW come back

Despite good results of a therapy, there is always the risk that the WM could appear again. In this context it is important to choose a drug on the basis of the clinical story of each patient. An interesting and promising option is represented by Ibrutinib. In the USA this drug has been approved for the treatment of patients with symptomatic WM in April of 2015, because in other studies Ibrutinib has given important advantages in terms of clinical response and patients survival without illness progression. (2)  

However, Ibrutinib has effects on platelet aggregation in the blood, increasing the risk of bleeding with surgical procedures. Therefore, this drug can increase the risk of arrhythmia, especially atrial fibrillation. So a patient that takes Ibrutinib should be under the care of a cardiologist with experience with this complication. (3)  It is important to say that about 20% of WM patients who discontinue ibrutinib temporarily might experience the so called withdrawal symptoms, like fever, night sweats, and fatigue. These symptoms could be fortunately be managed with low doses of steroids.

Future treatment options

Other drugs can be used to treat a WM and new treatment options have appeared in recent years. The choice is based increasingly on the knowledge of typical DNA alterations of the disease and many new drugs aim to apport more favourable and durable clinical responses (remission)  and lower toxicity rates.

Bibliography

(1) Management of Waldenström macroglobulinemia in 2020 (nih.gov)

(2) Treon SP, Meid K, Gustine J, et al. Ibrutinib monotherapy produces longterm disease control in previously treated Waldenstrom’s macroglobulinemia. Final report of the PIVOTAL Trial (NCT01614821). Hematol Oncol. 2019;37(S2):184-185.

(3) Ganatra S, Sharma A, Shah S, et al. Ibrutinib-associated atrial fibrillation. JACC Clin Electrophysiol. 2018;4(12):1491-1500.

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Waldenström Makroglobulinämie im Jahr 2020

Es ist unglaublich, dass DNA-Modifikationen in unserem Genom mit dem klinischen Erscheinungsbild einer Krankheit korrelieren und auch hilfreich sein können, um die beste Behandlung gegen die Krankheit zu wählen. Dies ist der Fall der Waldenstöm-Makroglobulinämie, wie Jorge J. Castillo und Steven P. Treon in ihrem 2020 erschienenen Übersichtsartikel erklärten. (1) Die Autoren zeigten gleichzeitig mit einer klassischen klinischen Beschreibung die Geschichte eines echten Patienten, der seine komplizierte Situation nur durch die Veränderungen in seinen Laboruntersuchungen entdeckte: ein hoher Proteinspiegel im Blut, ohne körperliche Symptome.

Wie die Diagnose bestätigen

Angesichts einer Erhöhung des Proteinspiegels im Blut ist es wichtig, für eingehendere Untersuchungen an einen Hämatologen/Onkologen überwiesen zu werden. Erstens Bluttests, als Antikörperspiegel im Blut: Eine Erhöhung eines bestimmten Antikörpers, IgM genannt, kann auf eine Krankheit namens Waldenström-Makroglobulinämie (WM) vermuten lassen. Um diese Diagnose zu bestätigen, benötigen Sie jedoch auch eine Knochenmarkbiopsie. Diese Biopsie ist nützlich, um Ihnen das Aussehen des Knochenmarks zu zeigen, das bei MW von lymphoplasmozytoiden Zellen befallen ist. Es ist jedoch notwendig, die DNA dieser Zellen zu untersuchen, um das Vorhandensein von zwei Mutationen in einigen Genen zu identifizieren, aus denen Ihre DNA besteht: Dies sind die sogenannte MYD88 L265P-Mutation und die CXCR4-Mutation.

Weitere wichtige Untersuchungen nach der Diagnose

Sobald die Diagnose gestellt ist, benötigen Sie weitere Untersuchungen, um die Krankheit und ihre Folgen besser definieren zu können. Die Computertomographie (CT) ist sehr wichtig, um in Brust, Bauch und Becken zu sehen, wenn einige Lymphknoten oder alternativ die Milz oder die Leber von den Zellen betroffen sind, die das MW charakterisieren. Charakteristisch für diese Krankheit ist auch, dass das Blut eine zähflüssige Konsistenz annimmt. Diese als Hyperviskosität bezeichnete Situation kann zu Augenproblemen führen. Obwohl dies nicht obligatorisch ist, kann es passieren: so ist eine augenärztliche Kontrolle mit Funduskopie erforderlich, nachdem der Hämatologe die Diagnose gestellt hat. Diese Untersuchungen sollten jährlich wiederholt werden, um zu kontrollieren, ob Sehprobleme auftreten.

Behandeln oder nicht behandeln?

Nicht alle Patienten mit MW sollten behandelt werden, sondern nur einige Patienten. Zum Beispiel ein Patient mit Anämie, die körperliche Symptome wie chronische Müdigkeit hervorruft. Oder Patienten, bei denen Lymphknoten im Körper betroffen sind, z.B. in der Brust oder im Bauch. Oder Patienten mit sehr zähflüssigem Blut.

Medikamente für die erste Behandlung

Eine sorgfältige und genaue Diskussion zwischen Ärzten und Patienten sollte über die positiven und negativen Aspekte jeder Behandlungsoption stattfinden. Es ist so wichtig, eine personalisierte Therapie zu definieren, die die spezifischen Symptome des Patienten und andere Krankheiten (Diabetes…), zuvor durchgeführte DNA-Untersuchungen und nicht zuletzt Nebenwirkungen der verschiedenen Medikamente und die persönlichen Vorlieben des Patienten berücksichtigt . Ein Medikament zur Erstbehandlung einer MW könnte Rituximab sein, ist jedoch bei Patienten mit stark erhöhten IgM-Spiegeln im Blut weniger wirksam. Um das zu lösen, könnten zusammen mit Rituximab andere Medikamente eingesetzt werden, zum Beispiel Ibrutinib.

Wenn MW zurückkommt

Trotz guter Therapieergebnisse besteht immer die Gefahr, dass das MW erneut auftritt. In diesem Zusammenhang ist es wichtig, ein Medikament auf der Grundlage der klinischen Geschichte jedes Patienten auszuwählen. Eine interessante und vielversprechende Option stellt Ibrutinib dar. In den USA wurde dieses Medikament im April 2015 zur Behandlung von Patienten mit symptomatischer MW zugelassen, da Ibrutinib in anderen Studien wichtige Vorteile hinsichtlich des klinischen Ansprechens und des Überlebens der Patienten ohne Krankheitsprogression brachte. (2)

Ibrutinib hat jedoch Auswirkungen auf die Thrombozytenaggregation im Blut und erhöht das Blutungsrisiko bei chirurgischen Eingriffen. Daher kann dieses Medikament das Risiko von Arrhythmien, insbesondere von Vorhofflimmern, erhöhen. Daher sollte ein Patient, der Ibrutinib einnimmt, von einem Kardiologen betreut werden, der Erfahrung mit dieser Komplikation hat. (3) Es ist wichtig zu erwähnen, dass bei etwa 20 % der MW-Patienten, die Ibrutinib vorübergehend absetzen, sogenannte withdrawal symptoms wie Fieber, Nachtschweiß und Müdigkeit auftreten können. Diese Symptome konnten glücklicherweise mit niedrigen Steroiddosen behandelt werden.

Zukünftige Behandlungsmöglichkeiten

Andere Medikamente können zur Behandlung einer MW eingesetzt werden und in den letzten Jahren sind neue Behandlungsmöglichkeiten aufgetaucht. Die Wahl basiert zunehmend auf dem Wissen um typische DNA-Veränderungen der Krankheit und viele neue Medikamente zielen darauf ab, günstigere und dauerhaftere klinische Reaktionen (Remission) und niedrigere Toxizitätsraten zu erzielen.

Bibliografie

(1) Management of Waldenström macroglobulinemia in 2020 (nih.gov)

(2) Treon SP, Meid K, Gustine J, et al. Ibrutinib monotherapy produces longterm disease control in previously treated Waldenstrom’s macroglobulinemia. Final report of the PIVOTAL Trial (NCT01614821). Hematol Oncol. 2019;37(S2):184-185.

(3) Ganatra S, Sharma A, Shah S, et al. Ibrutinib-associated atrial fibrillation. JACC Clin Electrophysiol. 2018;4(12):1491-1500.

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