Con Galileo Galilei, il primo a formulare il metodo scientifico, si fa chiarezza nella ricerca. Egli, infatti, cancella quelle teorie strumentali, proprie della filosofia, come la ricerca delle essenze primarie (le famose “qualità”), che svilivano l’importanza del mondo reale, trasformandolo in semplici rappresentazione quantitativa del mondo delle idee.
Alla matematica promossa dalla sillogistica classica, egli affianca l'osservazione empirica. Con Galileo fanno parte della scienza solo quelle conoscenze derivate dall’osservazione e dall’esperienza. Egli pone come legge primaria della natura la matematica, che, però, può chiarirsi solo attraverso la sperimentazione sugli oggetti naturali a disposizione.
La sperimentazione è così importante nel metodo che tutt’oggi teoria e sperimentazione sono inscindibili. I modelli teorici formulati spiegano delle osservazioni sperimentali, che, a loro volta, porteranno ad ulteriori osservazioni e sperimentazioni. Tra le caratteristiche di queste vi è la riproducibilità: un esperimento è valido solo se riproducibile in ogni laboratorio del mondo.
Tuttavia, esistono scienze che non possono verificare sperimentalmente molti fenomeni naturali, come l’Astronomia o la meteorologia, che si avvalgono oggi della possibilità di sperimentazione digitale. Un altro caso eclatante è la teoria dell’evoluzione di Charles Darwin. Non potendo riprodurre in laboratorio l’evoluzione teorizzata (avremmo bisogno di milioni di anni), si applica la sperimentazione “indiretta”, su reperti fossili, analisi genetiche o la ricerca su microrganismi con cicli riproduttivi brevissimi.

Il metodo scientifico proposto da Galilei trovò, anche, delle alternative. Il contemporaneo Francesco Bacone gli contrappose un metodo che portò alla corrente induttivista, a cui aderì anche Newton. Al suo metodo (l'Organum) egli relazionava tutte le descrizioni e le teorie sul mondo, nella necessità di evitare “pregiudizi” (gli Idòla) che potevano distorcere la reale percezione e conoscenza.
Anche Cartesio propose una sua teoria basata sul problema del metodo. Egli intendeva riportare la disciplina scientifica alla certezza, contrapposta alle opinioni o correnti filosofiche, troppe di numero e spesso gratuite.

La filosofia kantiana e l’evoluzione ottocentesca
Contro la filosofia di David Hume, che sosteneva che leggi scientifiche, come quella di causa-effetto, non erano oggettive, ma dipendevano da un istinto del tutto soggettivo basato sull’abitudine, si pose il filosofo Immanuel Kant, verso la fine del Settecento.
Secondo Kant la conoscenza non proviene  dall'esperienza, ma è innata a priori. Egli riprendeva, sostanzialmente, le teorie filosofiche di Aristotele e Tommaso d’Aquino. Spingendosi oltre, egli sottolineò l’importanza fondamentale della ragione, che giocava, a suo avviso, un ruolo attivo nella conoscenza. In essa la ragione non si limita a raccogliere i dati sensibili, ma li sintetizzano (li definì giudizi sintetici a priori), unificando la molteplicità delle impressioni. Non dipendendo da queste ultime, i concetti estrapolati scientificamente divenivano anche a priori. Le asserzioni scientifiche erano, pertanto, di natura critica e deduttiva. Kant, infatti, individuava nella nostra mente delle categorie trascendentali, che con le percezioni provenienti dai sensi si attivano. Elaborandole e producendo, quindi, una conoscenza con carattere di universalità, necessità e oggettività.
Per le sue teorie il filosofo Immanuel Kant, dividendo soggetto conoscente e oggetto, detto noumeno, viene inserito da alcuni  nella corrente del realismo.

Claude Bernard, nel 1866, pubblica il testo Introduction à l'étude de la médecine expérimentale, dove propone di applicare un metodo sperimentale anche per la medicina.
Il proposito del lontano Cartesio, che sosteneva e congetturava uno stato di certezza della scienza, viene ripreso e sviluppato dal positivismo (vedi Comte) in tutto l’Ottocento. Con l’apparire, però, delle prime scienze umane e sociali, verso la fine del secolo, il metodo scientifico rientrò in discussione.